Тиреоидные гормоны и сердечно-сосудистая система

Определение "Тиреоидные гормоны и сердечно-сосудистая система" в ЭБНБ

Тиреоидные гормоны влияют на состояние всех компонентов сердечно-сосудистой системы и кровь и, таким образом, на гемодинамику. Повышение их уровня вызывает расслабление гладкомышечных элементов сосудистой стенки и уменьшение величины периферического сопротивления. Усиливая синтез структурных элементов миозина и повышая чувствительность адренергических рецепторов к действию катехоламинов, тиреоидные гормоны усиливают их положительное ино- и хронотропное действие на миокард. При повышенном уровне гормонов увеличивается сердечный выброс, систолическое давление крови, частота сердечных сокращений, сократимость миокарда. Тиреоидные гормоны способствуют увеличению объема циркулирующей крови, оказывая влияние на реабсорбцию натрия в почках и на содержание альбумина в межклеточной жидкости.

Очевидно, что столь многообразные эффекты тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему и кровь не могут быть обусловлены каким-либо одним механизмом их действия. Тиреоидные гормоны оказывают эти эффекты через их действие на уровне ядра клетки, митохондрий, плазматической мембраны, а также вступая во взаимодействие с симпатоадреналовой системой и рядом других гормонов. Действие тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему ведет к изменению гемодинамики как в системных, так и в органных сосудах.

Таким образом, тиреоидные гормоны не только способны непосредственно усиливать метаболизм на уровне клеток, тканей и целостного организма, но они же, для обеспечения возросших метаболических потребностей способны изменять гемодинамическую, дыхательную, дренажную и другие функции сердечно-сосудистой системы и крови, приспосабливая их к метаболическим потребностям организма.

Изменения гемодинамики, вызванные действием тиреоидных гормонов, возникают в результате ответных реакций гладкомышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов и других эффекторов сердечнососудистой системы. Одной из наиболее ранних ответных реакций на введение тиреоидных гормонов человека и животных является уменьшение величины периферического сопротивления сосудов кровотоку. Эти гормоны, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки, вызывают расширение сосудов гладкомышечного типа. Добавление Т3 в культуру гладкомышечных клеток, не изменяет в них активность процессов фосфорилирования, что характерно для механизмов релаксирующего действия β-адреноблокаторов и ряда других сосудоактивных веществ. На этом основании предполагают, что механизм сосудорасширяющего действия тиреоидных гормонов отличается от механизма действия β-адреноблокаторов. Однако, в опытах на экспериментальных животных показано, что вызванное введением Т3 расширение периферических сосудов частично ослабляется после введения этим животным β-адреноблокаторов. Вызванное действием тиреоидных гормонов усиление кровотока через кожу и мышцы ослабляется и под действием атропина.

Их сосудорасширяющее действие может быть также результатом ответной реакции эндотелиальных клеток сосудов, выделяющих вещества, например, оксид азота, обладающие релаксирующим влиянием на гладкомышечные клетки сосудов.

Т3 влияет на выход Ca⁺⁺ из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму гладкомышечных клеток и, возможно, ингибирует взаимодействие комплекса Са+ -кальмодулин с ферментом киназой легкой цепи миозина. Это взаимодействие необходимо для активации киназной активности и фосфорилирования миозина, без чего невозможно осуществление сокращения гладкомышечной клетки.

Расширение периферических сосудов после введения тиреоидных гормонов или при гипертиреоидизме может быть также результатом накопления в тканях продуктов метаболизма, активированного гормонами. Сосудорасширяющее влияние молочной кислоты, CO₂, H^{+, аденозина, K+ хорошо известно.}

Величина периферического сопротивления после введения людям Т3 в дозе 10-50 мкг приводит к уменьшению на 50-70% величины общего периферического сопротивления. В результате расширения органных сосудов возрастает кровоток в коже, мышцах, почках и сердце, что способствует удовлетворению их возросших метаболических потребностей.

Как известно, уменьшение величины периферического сопротивления кровотоку ведет к падению диастолического давления крови и запуску рефлекторных механизмов его стабилизации. Поэтому вслед за наиболее ранней ответной реакцией на действие тиреоидных гормонов - расширением периферических сосудов, и как следствие падением давления крови рефлекторно усиливаются хроно- и инотропные эффекты: возрастает частота сердечных сокращений, систолический объем и фракция выброса. То, что эти реакции сердца имеют рефлекторную природу, подтверждается тем, что если после введения Т3, предотвратить расширение периферических сосудов введением агонистов α-адренергических рецепторов (например, норадреналина) или антагонистов β-адренергических рецепторов (например, пропранолола), то хроно- и инотропные эффекты ослабляются или предупреждаются.

Срочные рефлекторные изменения сердечной деятельности реализуются через воздействие на кардиальные механизмы медиаторов и гормонов симпатоадреналовой системы, повышающих частоту и силу сердечных сокращений, а также активирующих метаболизм в сердечной мышце, как энергетическую основу усиления сердечной деятельности. Катехоламины, в дополнение к усилению кровотока, вызываемому действием Т3, также способствуют расширению коронарных сосудов сердца.

Однако, даже при однократном введении тиреоидных гормонов их метаболическое действие продолжается на протяжении многих часов и очевидно, что одни срочные рефлекторные механизмы не могут обеспечить более длительное приспособление сердечно-сосудистой системы к изменившимся потребностям метаболизма. Это тем более необходимо учитывать при оценке механизмов, приспосабливающих деятельность сердечно-сосудистой системы в условиях длительно существующего повышенного уровня тиреоидных гормонов, например, при гипертиреоидизме или тиреотоксикозе.

В этих условиях тиреоидные гормоны через ряд механизмов усиливают влияние симпатоадреналовой системы на сердце и сосуды. Это достигается за счет увеличения числа β-адренергических рецепторов в сердечной мышце, увеличения аффинности этих рецепторов к катехоламинам и увеличения скорости оборота норадреналина в синапсах. Тиреоидные гормоны усиливают эффекты катехоламинов и через внутриклеточные пути передачи сигналов посредством увеличения содержания гуаниннуклеотид-связывающих G-белков, которые обеспечивают взаимодействие адренорецепторов с аденилатциклазой. Многие симптомы изменения функций сердечнососудистой системы, обнаруживаемые при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе идентичны симптомам, возникающим при повышении активности симпатоадреналовой системы (например, при феохромоцитоме).

Тиреоидные гормоны могут оказывать свое влияние и независимо от катехоламинов, используя общие пути внутриклеточной передачи сигналов. Уже отмечалось, что химические структуры тиреоидных гормонов и катехоламинов имеют определенное сходство, а их рецепторы относятся к одному и тому же суперсемейству. Кроме того не исключается, что Т3 может освобождаться в нервных синапсах и в качестве нейротрансмиттера выполнять функции симпатомиметика.

Усиление сократимости сердечной мышцы может быть обеспечено сочетанным влиянием на различные последовательные процессы мышечного сокращения. Среди них улучшение электромеханического сопряжения, предполагающего увеличение содержания кальция в саркоплазме мышечных волокон, активация АТФазной активности миозина, образование и гидролиз АТФ. Скорость и сила укорочения сократительных волокон миокарда во время систолы коррелируют с АТФазной активностью молекул миозина, которая в свою очередь активируется ионами Ca⁺⁺. Выход Ca⁺⁺ в саркоплазму из цистерн саркоплазматического ретикулума осуществляется пассивно и обеспечивается изменением заряда на мембране, а возрастание уровня Ca⁺⁺ в саркоплазматическом ретикулуме обеспечивается Ca⁺⁺-АТФазой.

Известны три изоформы молекул миозина сердечной мышцы: альфа/альфа, альфа/бета, бета/бета. Они различаются уровнем АТФ- азной ферментативной активности тяжелой цепи миозина. Альфа-изоформа тяжелой цепи молекулы миозина обладает более высоким уровнем кальций- и актин-активируемой АТФазной активности и более высокой скоростью укорочения мышечных волокон, чем бета- изоформа. Синтез каждой из этих изоформ миозина кодируется различными генами, экспрессия которых контролируется различными эпигеномными гуморальными факторами, в том числе тиреоидными гормонами. Тиреоидные гормоны усиливают экспрессию гена альфа-изоформы миозина, влияя на нее как на транскрипционном так и на посттранскрипционном этапах.

Эти генетические механизмы вызывают у экспериментальных животных при гипертиреоидизме увеличение пропорции альфа- изоформ тяжелых цепей миозина, обеспечивая за счет повышения АТФазной активности миозина таких инотропных влияний на функцию миокарда желудочков, как увеличение скорости и силы его сокращения. При гипотиреоидизме возрастает пропорция бета-изоформы тяжелых цепей миозина, понижается АТФазная активность миозина и, соответственно, ослабляется сила и скорость сокращения миокарда желудочков. У взрослых пока не установлено экспрессии генов, контролирующих тяжелую цепь миозина миокарда предсердий.

Описанный внутриклеточный механизм действия тиреоидных гормонов имеет важное значение в их влиянии на сердечную деятельность у многих животных, но, по-видимому, он не столь существенен у человека. При тиреотоксикозе, как и при нормальной функции щитовидной железы, в миокарде человека содержится главным образом бета-изоформа тяжелой цепи миозина, обладающая низкой АТФазной активностью. Однако, получены данные о том, что Т3 у человека оказывает прямой и непрямой эффекты на белки миокарда желудочков. Прием Т4, подавляющий секрецию ТТГ, ведет к увеличению массы и повышению сократимости левого желудочка. Проведение заместительной гормональной терапии при гипотиреоидизме, когда содержание мРНК альфа-изоформы тяжелой цепи миозина было пониженным, приводило к повышению ее уровня в 11 раз и сопровождалось улучшением насосной функции сердца. Прием пациентами, страдающими дилатирующей кардиомиопатией, Т4 в суточной дозе 100 мкг в течение 7 дней сопровождался увеличением фракции выброса, улучшением сократимости миокарда и понижением системного сопротивления сосудов. При этом улучшалась переносимость пациентами физической нагрузки. Тироксин, принимавшийся в таких дозах, не повышал потребление кислорода и не изменял уровень содержания ТТГ в сыворотке крови.

Тиреоидные гормоны, связываясь с ядерными α- и β-рецепторами миоцитов, активируют ген, кодирующий синтез специфических для скелетных и сердечной мышцы медленной и быстрой форм белка Са+-АТФазы в саркоплазматическом ретикулуме. Этот белок обеспечивает возврат Са^ из саркоплазмы мышц в саркоплазматический ретикулум.

Пока не известны различия в роли α- и β-форм рецепторов тиреоидных гормонов миоцитов сердца, но установлено, что Т3 может влиять на их соотношение в ядре и тем самым на чувствительность ядерных механизмов к действию тиреоидных гормонов.

В то же время гормоны Т4 и Т3 усиливают экспрессию гена, регулирующего синтез белка фосфоламбана, который в свою очередь является регулятором скорости возврата кальция в саркоплазма- тический ретикулум кардиомиоцита.

Поскольку скорость выхода Ca⁺⁺ в саркоплазму и его возврата регулирует скорость сокращения и расслабления миокарда, то влияя на синтез Ca⁺⁺-АТФазы и фосфоламбана, тиреоидные гормоны могут через этот механизм увеличивать скорость и силу систолы и укорачивать диастолу у людей при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе. В скелетных мышцах таким же образом изменяется время релаксации при сухожильных рефлексах.

Влияние тиреоидных гормонов на сердечную деятельность оказывается также через геномные механизмы регуляции синтеза Ыа/Ю-АТФазы, предсердного натрийуретического гормона, альфа- актина, фермента малатдегидрогеназы. Дополнительное влияние осуществляется за счет внеядерных эффектов гормонов щитовидной железы на свойства плазматических мембран, мембран саркоплазматического ретикулума и митохондрий. Изменяя проницаемость плазматических мембран пейсмейкерных клеток для глюкозы, натрия и кальция, тиреоидные гормоны увеличивают активность водителя ритма 1-го порядка. Гормоны повышают проницаемость мембран саркоплазматического ретикулума для Ca⁺⁺, обеспечивая большую скорость его выхода в саркоплазму. Тиреоидные гормоны увеличивают в митохондриях активность ферментов окислительного фосфорилирования, способствуя тем самым синтезу большего количества АТФ.

У более чем 90% больных тиреотоксикозом частота сердечных сокращений в состоянии покоя может доходить до 120 ударов в минуту. Возникающие при этом изменения гемодинамики в виде возрастания ударного объема, фракции выброса, минутного объема кровотока и понижения сопротивления легочных и периферических сосудов кровотоку, аналогичны, по своей сути, изменениям гемодинамики, имеющим место при физической нагрузке, но изменения при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе имеют приспособительный характер к состоянию возросшего в покое общего уровня метаболических процессов организма. Более высоким уровнем основного обмена можно объяснить сохраняющиеся в состоянии покоя более высокие показатели сердечной деятельности, увеличение содержания в сыворотке крови эритропоэтина и, как результат, увеличение гематокрита, увеличение коэффициента утилизации кислорода периферическими тканями, увеличение, под действием натрий-уретического пептида и других факторов, почечной реабсорбции натрия и, как следствие, увеличение на 25% общего объема крови.

У людей при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе обнаруживаются характерные для этих состояний симптомы, а наиболее частым из них является сердцебиение. При этом могут иметь место не только тахикардия в покое (более 90 ударов в минуту) и во время сна, но и нарушение сердечного ритма. Выполнение физической нагрузки часто сопровождается развитием слабости и одышкой.

При оценке причин развития общей слабости и одышки в условиях выполнения физической нагрузки необходимо учитывать, что тиреоидные гормоны усиливают сократительные и насосные свойства миокарда. Но работа, выполняемая сердцем у людей при тиреотоксикозе, близка к максимальной уже в состоянии покоя и поэтому не может существенно возрастать при предъявлении физической нагрузки и развитии стресса.

В механизмах происхождения слабости и одышки при физической нагрузке имеют значение не только остающиеся небольшие функциональные резервы сердца, но и понижение функций скелетной и дыхательной мускулатуры. При более тяжелых и длительно протекающих формах тиреотоксикоза могут возникать эпизоды фибрилляции миокарда предсердий, что ведет к дальнейшему ухудшению насосной функции сердца, появлению периферических отеков, одышке. В результате несоответствия между повышенной потребностью миокарда в кислороде и недостаточностью его доставки через коронарные сосуды, у части пациентов имеют место загрудинные боли. Эти боли, как и другие явления сердечной недостаточности, частично или полностью купируются после лечения тиреотоксикоза. В случаях наличия длительной и тяжелой формы тиреотоксикоза у лиц пожилого и старческого возраста может развиться сердечная недостаточность.

Для сосудистого компонента гемодинамики при тиреотоксикозе часто характерны повышенное систолическое и пониженное диастолическое давление крови, увеличение пульсового давления. Среднее давление может оставаться при этом нормальным.

При электрокардиографическом исследовании у большинства пациентов в покое регистрируется синусовая тахикардия, а у части - аритмия. У 10-15% пациентов старческого возраста в результате увеличения скорости проведения возбуждения через атрио- вентрикулярный узел может развиться фибрилляция предсердий, что составляет около 5% случаев фибрилляций, вызываемых другими причинами. Часто выявляемое укорочение интервала P-Q не является специфическим для тиреотоксикоза.

Исследование механической функции миокарда левого желудочка показывает, что на начальных стадиях тиреотоксикоза все ее показатели усилены, но выполнение миокардом постоянно увеличенной работы постепенно ведет к развитию его гипертрофии.

Понижение уровня тиреоидных гормонов в крови при гипотиреоидизме сопровождается, как уже обсуждалось, общим понижением интенсивности метаболических процессов, понижением величины основного обмена. В этих условиях периферическим тканям не требуются дополнительные, как это наблюдалось в состоянии гипертиреоидизма, количества крови, кислорода, питательных веществ.

При гипотиреоидизме тонус периферических артериальных сосудов возрастает, величина периферического сопротивления кровотоку возрастает на 50-60%, но показатели насосной функции сердца понижаются на 30-50%. Уменьшаются сократительная способность миокарда, ударный объем, частота сердечных сокращений, удлиняется время диастолической релаксации миокарда, ухудшается его растяжимость. Как следствие, нарушается скорость заполнения кровью желудочков сердца.

Механизмы, лежащие в основе этих изменений до конца не ясны. Возможно, что при понижении уровня Т3, в эндотелии сосудов не образуется достаточного для их расслабления количества факторов релаксации. Кроме того при сниженном уровне тканевого метаболизма уменьшается эффективность сосудорасширяющего действия метаболитов (H^{+, аденозина, K+, CO₂, молочной кислоты), образующихся в меньших количествах.}

Исследования содержания в миокарде различных изоформ миозина у людей не выявило существенного значения альфа- или бета-изоформ тяжелых цепей миозина в механизмах изменения насосной функции сердца при пониженном уровне тиреоидных гормонов. Более существенным в механизмах снижения насосной функции сердца при гипотиреоидизме является снижение содержания и активности в миокарде Са+-АТФазы, фосфоламбана, Na/К-АТФазы. Уже упоминалось, что транскрипция генов, кодирующих синтез этих белков, регулируется гормонами щитовидной железы через их взаимодействие с ядерными рецепторами. В снижении частоты сокращений сердца, ухудшении механических функций миокарда может играть роль уменьшение в миоцитах числа β-адренорецепторов и их чувствительности, уменьшение потребления миокардом кислорода и уменьшение скорости образования АТФ в митохондриях.

Несмотря на повышение тонуса и сопротивления кровотоку в периферических сосудах, среднее давление крови при гипотиреоидизме не изменяется, систолическое давление в результате понижения насосной функции сердца может быть сниженным, а диастолическое - повышенным и как результат - пульсовое давление понижается. В изменениях гемодинамики определенную роль играет перераспределение жидкости между кровью и тканями. Оно обусловлено повышением проницаемости капилляров для альбумина, некоторым падением онкотического давления и выходом воды из сосудов во внесосудистые пространства. Объем крови по этой причине несколько уменьшается, хотя общее содержание воды в организме может возрастать.

На ногах, в области копчика, в плевральном, перикардиальном, перитонеальном пространствах, в желудочках мозга и других областях тела могут накапливаться жидкость и развиваться отеки. В отечной жидкости повышены вязкость и содержание белка и холестерола. Наличие выпота в перикарде может при длительном гипотиреоидизме обнаруживаться у 30-50% больных.

Сократимость миокарда при гипотиреоидизме понижена, вероятно, в результате постоянно действующей на сердце дополнительной нагрузки по преодолению повышенного общего периферического сопротивления сосудов. Однако миокард сохраняет резервные возможности увеличения сократимости и в условиях, когда, например, при физической нагрузке периферическое сопротивление кровотоку уменьшается. Прирост частоты сокращений сердца, увеличение сердечного индекса и ударного объема могут составлять 85-90% от величин прироста этих показателей у людей с нормальной функцией щитовидной железы.

Наиболее частыми симптомами при обследовании людей с гипотиреоидизмом, кроме хорошо известных микседемы и умеренной брадикардии, являются: уменьшение пульсового давления, глухость сердечных тонов. На ЭКГ могут регистрироваться низкой амплитуды зубцы и неспецифические изменения интервала ST как отражение возможных при гипотиреоидизме ишемических явлений в миокарде и (или) выпота жидкости в перикард сердца. Одним из наиболее характерных для гипотиреоидизма признаков при исследовании структуры сердечного цикла, является удлинение продолжительности фазы изоволюмического расслабления. Полагают, что продолжительность фазы диастолического расслабления является в структуре сердечного цикла наиболее чувствительной к действию тиреоидных гормонов. В 20-40% случаев имеет место повышение диастолического давления более 90 мм рт. ст., несколько снижены величины гематокрита и содержания гемоглобина, повышено содержание как общего холестерола, так и его содержание в липопротеинах низкой и очень низкой плотности. Гипотиреоидизм, как причина гипертензий, составляет 3-5% среди других причин этой патологии. У 30% пациентов повышен в сыворотке уровень креатининкиназы, причиной чего могут являться некротические процессы в скелетных мышцах, а в ряде случаев и в миокарде. В этих случаях нередким является обнаружение в сыворотке крови и в моче миоглобина и повышения активности альдолазы.
Увеличение содержания холестерола в сочетании с гипертензией и с ишемическими явлениями в миокарде могут обусловливать наличие у части людей, страдающих гипотиреоидизмом, загрудинных болей.