Тиреоидные гормоны и нервная система

Определение "Тиреоидные гормоны и нервная система" в ЭБНБ

Тиреоидные гормоны являются принципиально важными для нормального развития центральной нервной системы (ЦНС). Если внутриутробное развитие плода проходит в условиях дефицита тиреоидных гормонов, то задерживается рост коры больших полушарий мозга и мозжечка, замедляется рост тел нейронов переднего мозга, нарушается рост аксонов, дендритов и их миелинизация практически во всех отделах мозга, наблюдается задержка дендритной арборизации клеток Пуркинье.

Вероятно, в основе этих многочисленных морфологических нарушений развития мозга может лежать либо дефицит регулирующего влияния тиреоидных гормонов на относительно большое число генов, либо нарушение регуляции нескольких ключевых генов, контролирующих экспрессию других генов в различных типах нервных клеток и областях мозга. В частности, установлено регулирующее влияние тиреоидных гормонов в процессе развития мозга на гены, контролирующие синтез белков цитоскелета актина и тубулина, образование синтазы простагландина D2, образование основного белка миелина и миелин-связывающего гликопротеина, а также некоторых рецепторов нейронов мозга. Особый интерес представляют данные о регулирующем влиянии тиреоидных гормонов на гены, контролирующие образование факторов роста - нейротрофинов, ответственных за развитие и дифференцировку нейронных популяций ЦНС. Обнаружено, что в процессе развития тиреоидные гормоны в различных областях мозга по-разному регулируют экспрессию генов, контролирующих образование нейротрофинов и их рецепторов. В частности, тироксин стимулирует экспрессию генов фактора роста нервов и нейротрофина-3 в мозжечке крыс в перинатальном периоде развития и в гиппокампе взрослых животных. Если у новорожденных крыс с нормальной функцией щитовидной железы наблюдается на первой неделе прогрессивное увеличение уровня мРНК актина и тубулина клеток мозга, то у гипотиреоидных животных имеет место значительное замедление прироста содержания мРНК этих белков. В течение второй и третьей недель развития гипотиреоидных животных, в отличие от быстрого восстановления уровня мРНК у контрольных животных, скорость снижения содержания мРНК актина и тубулина остается существенно сниженной, а период восстановления затянутым. Причиной этих изменений является нарушение при гипотиреоидизме процессов регуляции экспрессии генов, контролирующих синтез тубулина и актина, имеющих важное значение для развития мозга в критический период синаптогенеза.

Очевидно, что в основе нарушений морфологического развития мозга и, вероятно, нарушения его функций после окончания периода развития, лежат измененные биохимические процессы. В отсутствие тиреоидных гормонов вес мозга у новорожденных понижен, размер нейронов коры уменьшен, снижены скорости синтеза и содержание РНК на единицу массы мозговой ткани, снижено содержание белка; ферментов, необходимых для синтеза ДНК, нейромедиаторов и их синаптических рецепторов, липидов миелина. При гипотиреоидизме замедляется синтез фосфолипидов, являющихся структурными компонентами миелина. После тиреоидэктомии у новорожденных крысят уменьшается в мозге и мозжечке на 50-60% содержание цереброзидов и сульфатидов и на 25% холестерола, однако в целом метаболические нарушения при постнатальном гипотиреоидизме более выражены в коре больших полушарий мозга, чем в мозжечке.

Развитие астроцитов в меньшей степени страдает при гипотиреоидизме, чем развитие нейронов мозга. В то же время, тиреоидные гормоны играют важную роль в дифференцировке олигодендроцитов, понижая жидкостность их плазматических мембран путем изменения содержания фосфолипидов, холестерола и белков.

В экспериментах на животных показано, что тиреоидные гормоны играют важную роль в регуляции экспрессии генов, контролирующих синтез различных изоформ Оа-гуаниннуклеотидтрифосфат связывающих белков, которые, как известно, участвуют в передаче сигнала от активированных гормонами или другими агонистами рецепторов клеточной поверхности нейрона к внутриклеточным эффекторным ферментам, модулирующим скорость протекания различных биохимических реакций или изменяющим проницаемость и перенос ионов через нейрональную мембрану. Зависимый от влияния тиреоидных гормонов синтез G-белков имеет важное значение в регуляции роста и дифференцировке нервных клеток. Его нарушение является одной из причин того, что при дефиците и, возможно, при избытке тиреоидных гормонов в раннем постнатальном периоде нарушается синхронизация программ нейрональной пролиферации, дифференцировки, миелинизации и адресного синаптогенеза.

У детей, родившихся с агенезией щитовидной железы или с ее пониженной функцией, имеют место нарушения в развитии синапсов и более поздние процессы миелинизации. Такие дети в последующем характеризуются задержкой развития психических функций. Однако, поскольку основные процессы развития структур и функций мозга интенсивно протекают после рождения, то своевременно (до 45- дневного возраста) и адекватно проведенная заместительная терапия тироксином обеспечивает нормальное дальнейшее развитие мозга и его функций.

В экспериментах на животных показана критическая роль в нормальном постнатальном развитии мозга именно тиреоидных гормонов. Так, если тиреоидэктомированным новорожденным животным вводили гормон роста, то у них наблюдали некоторые положительные сдвиги, что и после заместительной терапии Т3. Введение гормона роста ускоряло восстановление массы тела, оказывало положительное влияние на обмен липидов в коре мозга, но не оказывало существенного корригирующего влияния на обмен цереброзидов и сфингомиелина, играющих определяющую роль в процессах миелинизации. Введение гормона роста или инсулин- подобного фактора роста-1 (соматомедина С) гипотиреоидным животным не оказывало корригирующего влияния на восстановление процессов миелинизации.

Состояние гипертиреоидизма у новорожденных ведет к ускорению клеточного деления на раннем этапе постнатального развития, в частности, во внешнем зернистом слое клеток мозжечка. Но эти процессы клеточного деления завершаются преждевременно и это может вести к уменьшению общего числа нервных клеток. При гипотиреоидизме описан дефицит клеточных элементов в гиппокампе, но он является результатом уменьшения скорости их пролиферации в раннем постнатальном онтогенезе. Гипертиреоидизм сопровощается ускоренным образованием и накоплением миелина, но при этом процессы миелинизации не синхронизированы с развитием отростков нервных клеток и в итоге общая конечная масса миелина в мозге оказывается пониженной. При гипотиреоидизме общее количество миелина в мозге также понижено, но это, однако, является результатом задержки миелогенеза.

В случае продолжающегося, не корригированного гипотиреоидизма у новорожденных может развиться состояние, названное кретинизмом. Если кретинизм развивается не как микседематозный, а как неврологический, то со стороны нарушений функций центральной нервной системы он характеризуется задержкой психического развития, поздней выработкой навыков сидения, стояния, ходьбы и др. Позднее могут развиться летаргия, задержка роста и общего развития ребенка.

Тироксин, а не трийодтиронин, является главной формой гормонов щитовидной железы, поглощаемой мозгом и от его биодоступности зависит нормальное развитие ЦНС. Т4 дейодируется дейодиназой 5'-ДII в нейронах мозга и превращается в Т3, который затем связывается с в- формой ядерного рецептора (в ряде других тканей - с а-формой рецептора Т3). Комплекс Т3-рецептор связывается с гормон- чувствительными элементами (thyroid hormone responsive elements, TRE) генов-мишеней, влияя на их экспрессию.

Главными последующими эффектами действия тиреоидных гормонов в развивающемся мозге являются дифференцировка клеток, рост отростков, их миелинизация и синаптогенез. При гипотиреоидизме запаздывает накопление гликопротеина, связывающегося с миелином в ростральных отделах мозга, коре и гиппокампе. Известно, что ранее всего миелинизация начинается в каудальных отделах мозга и этот процесс распространяется в ростральном направлении. При дефиците тиреоидных гормонов процессы миелинизации страдают в тех отделах мозга, в которых миелинизация осуществляется наиболее поздно. Поэтому наибольшие изменения миелинизации имеют место в коре головного мозга. При этом не отмечается нарушения транскрипционной активности гена, кодирующего синтез миелин-связывающего гликопротеина. Полагают, что наиболее вероятной причиной нарушения включения данного гликопротеина в состав миелина, является уменьшение стабильности мРНК, участвующей в осуществлении наиболее ранних реакций образования миелина.

Миелин-связывающий гликопротеин является представителем большого семейства иммуноглобулинов, гомологичных по своим свойствам с молекулами клеточной адгезии. Таким образом, нормальный синтез этого гликопротеина, контролируемый тиреоидными гормонами, играет ключевую роль в миелинизации посредством обеспечения межклеточного взаимодействия между олигодендроцитами и между олигодендроцитами и поверхностью аксонов нервных клеток.

Тиреоидные гормоны участвуют также в регуляции активности генов, кодирующих синтез основного белка миелина на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Очевидно, что очень важным аспектом действия гормонов на процессы развития мозга является своевременность этого воздействия, которое должно быть синхронизировано с периодом чувствительности специфических генов к этим гормонам. Действие тиреоидных гормонов носит синхронизирующий, комплексный характер на одновременно протекающие в мозге процессы, например, рост аксонов и их миелинизацию, или последовательно осуществляемые в нервной системе процессы. Точками приложения действия гормонов являются не только ядерные процессы, но и влияние на эффекты факторов роста, нейромедиаторные процессы, активность дейодиназ и другие неядерные события.

Пока не существует единого мнения о том, могут ли тиреоидные гормоны существенно изменять энергетический метаболизм мозга и потребление кислорода, но рядом исследователей показано, что мозговой кровоток, потребление глюкозы и кислорода взрослым мозгом отличается при гипо- и гипертиреоидизме. Потребление кислорода, глюкозы и мозговой кровоток возрастают при гипертиреоидизме и уменьшаются при гипотиреоидизме.

Тиреоидные гормоны проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в сером веществе различных отделов мозга. В состоянии гипотиреоидизма у людей замедляется скорость мыслительных процессов, понижается эмоциональный тонус, снижается память, возможности обучения. При гипертиреоидизме, наоборот, увеличивается скорость и амплитуда рефлекторных реакций, возбудимость, скорость мыслительных процессов, улучшается память и возможности обучения.

С уровнем тиреоидных гормонов коррелирует распределение Na⁺ и К⁺ внутри клетки и во внеклеточном пространстве. Повышение уровня Т4 или Т3 сопровождается повышением уровня Na⁺ внутри клетки и выходом некоторой части ионов К⁺ из клетки. Такое изменение в распределении Na⁺ и К⁺ ведет к понижению порога возбудимости нервных клеток и, возможно, является одной из причин повышения общей возбудимости тканей мозга при гипертиреоидизме.

На электроэнцефалограмме у большинства людей с повышенным уровнем тиреоидных гормонов (при тиреотоксикозе) обнаруживается увеличение частоты α-ритма, выше того уровня, который мог бы быть объяснен повышением температуры, имеющим место у этих людей. При пониженном уровне тиреоидных гормонов α-ритм может отсутствовать и характерным является исчезновение медленных волн, частотой 3-6 Гц. Частоты α-ритма коррелируют с величиной основного обмена при гипо- и гипертиреоидизме, но эта корреляция нарушается при больших отклонениях в содержании тиреоидных гормонов.

В опытах на животных установлено, что, несмотря на значительные колебания уровней тиреоидных гормонов в крови, концентрация Т4 и Т3 в мозге, образование в нем Т3 и скорость его оборота поддерживаются в достаточно узких пределах колебаний. Возможно, что одной из причин поддержания на относительно постоянном уровне содержания тиреоидных гормонов в тканях мозга, является выраженная зависимость активности 5'-Д11 дейодиназы от содержания гормонов в сыворотке крови. Под действием этой дейодиназы из Т4 образуется более 50% Т3.

Хорошо известные факты существования зависимости многих функций ЦНС у людей с гипо- или гипертиреоидизмом, особенно, при тиреотоксикозе, дали основание предположить, что даже небольшие отклонения в содержании тиреоидных гормонов в мозге могут вызывать значительные изменения его функций. Возможно, что основой этих изменений прежде всего является нарушение активности ферментов окислительной цепи митохондрий мозга. Так, индуцируемые при гипотиреоидизме изменения содержания РНК митохондрий в развивающемся мозге, сопровождаются понижением на 40% оксидазной активности цитохрома с. Дефицит содержания Т3 ведет к функциональной недостаточности митохондриальных процессов в период антенатального развития мозга, что может являться молекулярной основой специфического действия этого гормона на развивающийся мозг.

При тиреотоксикозе понижается активность ферментов глутаматде- гидрогеназы и пируватдегидрогеназы мозга. Другие ферменты не проявляют изменений своей активности под действием тиреоидных гормонов, а активность полимеразы ядра резко понижается после тиреоидэктомии. Тиреоидные гормоны оказывают влияние на интенсивность тканевого дыхания и тем самым - на величину энергообразования в клетках нервной ткани. Это влияние осуществляется через регуляцию при участии тиреоидных гормонов активности многих ферментов дыхательной цепи. При гипотиреоидизме понижается активность ферментов дегидрогеназ цикла Кребса, в том числе, сукцинатдегидрогеназы, НАДН-зависимой дегидрогеназы, дегидрогеназ а-глицерофосфата и глюкозо-6-фосфата. Введение тироксина, напротив, активирует эти ферментные системы.
Предполагается, что Т3 в развивающемся мозге регулирует процессы внутриклеточной передачи сигналов и экспрессию генов, детерминирующих синтез белков митохондрий.

В состоянии гипотиреоидизма понижается активность аспартат- аминотрансферазы, цереброзид-сульфотрансферазы, галактозил- трансферазы, трансферазы аминомасляной кислоты, тиамин- пирофосфатазы и инозитолфосфатазы, замедляется включение аминокислот в белки мозга. Повышение уровня тиреоидных гормонов сопровождается у взрослых животных увеличением в коре мозга числа мест связывания агонистов β-адренорецепторов и понижения числа мест связывания гамма-аминомасляной кислоты. Изменяется уровень содержания серотонина и субстанции Р. Практический интерес представляет факт увеличения при тиреотоксикозе числа опиатных рецепторов в мозге и снижение соответственно этому порога болевой чувствительности.

Таким образом, очевидно, что тиреоидные гормоны могут непосредственно влиять на различные процессы не только развивающейся нервной системы, но и на нервные процессы у взрослых животных и человека. По-видимому, этим можно объяснить, что в мозге концентрация тиреоидных гормонов поддерживается в узких пределах колебаний.

Повышение уровня тиреоидных гормонов при тиреотоксикозе может приводить к развитию нейропсихических нарушений, выражающихся в повышенной нервозности, возбудимости, дефиците внимания, памяти. С этим могут быть связаны развитие депрессивных состояний, тревожности, маний и гипоманий. Осложнениями тиреотоксикоза (при его более тяжелом течении) могут быть хорея, делирий, ступор, кома и судороги. Нередко такие пациенты первично обращаются к психиатру и только затем у них диагностируется тиреотоксикоз. При нормализации функции щитовидной железы улучшается психический статус этих пациентов. Улучшение состояния таких больных под влиянием дезметилимипрамина - селективного ингибитора пресинаптического захвата норадреналина также, по-видимому, связано с понижением поступления в мозг обоих Т3 и Т4 тиреоидных гормонов.

Начальные изменения в психике и поведении человека при первичном гипотиреоидизме не являются специфичными для этого заболевания. Они проявляются в понижении способности концентрации внимания, запоминания, затруднении с выполнением арифметических действий и в понимании сложных вопросов, замедлении процессов мышления. Снижаются возможности выполнения различных повседневных действий. Пациенты становятся менее интересующимися другими и окружающим, теряют способности к обучению и решению новых задач. Замедляется речь, часты персеверации, замедляются моторные функции. Нарушаются процессы восприятия, что в последующем может приводить к появлению визуальных и других форм галлюцинаций. При тяжелых формах гипотиреоидизма могут развиться сонливость, летаргия, ступор и коматозное состояние. Среди различных психических нарушений (психозов, злобности, галлюцинаций и других) преобладают депрессивные состояния. При электроэнцефалографическом исследовании этих пациентов обнаруживается снижение амплитуды волн 9- и 5-ритмов. Укорочены третья и четвертая стадии сна.

Около 10% пациентов, поступающих на прием по поводу депрессий, имеют субклинические формы гипотиреоидизма. Среди показателей, характеризующих у них функцию щитовидной железы, наиболее часто обнаруживается небольшое повышение в сыворотке крови уровня общего Т4. У каждого четвертого пациента обнаруживаются повышение уровня ТТГ и усиление ответа ТТГ на введение ТРГ, даже если концентрация Т4 находится в пределах нормы. Применение Т3 в качестве лечебного средства совместно с трициклическими антидепрессантами ускоряет выздоровление части пациентов. У пациентов, у которых монотерапия антидепрессантами неэффективна, дополнительное применение Т3 позволяет достичь улучшения их состояния.

У больных депрессивными заболеваниями (преимущественно женщин) с частыми циклическими формами их течения гипотиреоидизм обнаруживается в 25-50% случаев. Введение в терапию этих больных дополнительно к препаратам лития Т4 часто оказывается весьма эффективным. Карбонат лития и трициклические антидепрессанты изменяют метаболизм тиреоидных гормонов в мозге. Литий ингибирует активность 5'-Д11 дейодиназы.

Механизмы влияния дефицита гормонов при гипотиреоидизме на функции взрослого мозга остаются не совсем ясными. Возможно, что ухудшение когнитивных и поведенческих функций является следствием гипометаболизма, характерного для гипотиреоидизма. Действительно, при гипотиреоидизме у взрослых мозговой кровоток может уменьшаться на величину до 38% ниже нормы, а потребление кислорода и глюкозы - до 27%. Возрастает до 2-х раз сопротивление кровотоку в сосудах мозга .

Как уже упоминалось, от уровня Т3 в мозге зависит активность многих ферментных систем. Ядерные рецепторы Т3 в высоких концентрациях представлены в нейронах амигдалы и гиппокампа, коре головного мозга и в низких концентрациях в стволе мозга и мозжечке.

В экспериментах на животных установлено, что и в мозге взрослых организмов состояние ядерных рецепторов Т3 и дейодиназная активность фермента 5'-Д11 зависят от уровня тиреоидных гормонов. Содержание различных субфракций внутриклеточных G-белков различается при гипо- и гипертиреоидизме, а активность протеинкиназ А и С по-разному регулируется при гипотиреоидизме в различных отделах мозга. В мозге таких животных имеет место изменение активности лизосомальных кислых фосфатаз и арилсульфатазы А, метаболизма ряда ферментных нейромедиаторных и рецепторных систем, например, обмена глутамата. Тиреоидные гормоны играют определяющую роль в регуляции синтеза многих белков и гликопротеинов мозга, регулируют поглощение нейронами и астроцитами аминокислот и 2-дезоксиглюкозы.

Все это свидетельствует о том, что и в мозге взрослого организма тиреоидные гормоны играют определяющую роль в регуляции многих биохимических процессов, а нарушение содержания или метаболизма йодсодержащих гормонов в мозге может быть одной из причин, обусловливающих возникновение когнитивных, двигательных и психических и поведенческих расстройств.

Около 50% трийодтиронина образуется в нейронах из Т4 под действием 5'-Д11 дейодиназы. Активность этого фермента возрастает при гипертиреоидизме. По-видимому, в мозге имеется независимый ауторегуляторный механизм, поддерживающий концентрацию тиреоидных гормонов в более узком пределе колебаний, чем это имеет место в сыворотке крови и других органах. Но выход содержания тиреоидных гормонов за эти пределы ведет в мозге к большим, чем в любом другом органе, изменениям его метаболизма и функций.

Одним из важных факторов, определяющих результаты влияния избытка или недостатка тиреоидных гормонов на функции мозга является состояние активности симпатоадреналовой системы. Активность норадренергических нейронов находится в обратной зависимости от функции щитовидной железы. Т4 угнетает активность дофамин в-гидроксилазы и, например, после введения в течение 10 дней Т4 синтез норадреналина уменьшается в сердце на 30%, тогда как в мозге на 15%. Одновременно изменяется реакция серотонинергических и норадренергических рецепторных систем мозга. Так, после тиреоидэктомии уменьшается связывание лигандов в- и а2- адренорецепторов нейронами лимбической системы и повышается связывание лигандов серотонинергическими рецепторами нейронов коры и гиппокампа. Проведение после тиреоидэктомии заместительной терапии возвращает лиганд-связывающие свойства этих рецепторов к исходному уровню. Отмечаемое понижение чувствительности некоторых типов нейронов к норадреналину при гипотиреоидизме возвращается к исходному после введения экспериментальным животным Т3.

Возможно, что Т3 оказывает свой терапевтический эффект при депрессиях за счет коррекции отклонения уровня тиреоидных гормонов мозга от нормы. Это отклонение может быть результатом неспособности ауторегуляторных механизмов мозга поддерживать колебания уровня тиреоидных гормонов в мозге, когда уровень их в крови колеблется в широких пределах. Мозг регулирует свой уровень тиреоидных гормонов отличающимся от других тканей образом. Если содержание тиреоидных гормонов в периферических тканях зависит от уровня Т3 в плазме крови, то содержание этих гормонов в мозге зависит от уровня Т4 в плазме крови. Из клинической практики известно, что назначение антидепрессантов ведет к понижению уровня Т4 в плазме крови и это понижение обычно тем больше, чем более чувствителен пациент к антидепрессивной терапии. На этом основании был сделан вывод, что депрессия может быть следствием относительного избытка Т4 в мозге. Поэтому введение Т3, понижая уровень Т4 в крови, приведет к его понижению и в мозге. Этим и может объясняться один из механизмов его антидепрессивного действия.

Не только эндогенный, но и вводимый экзогенно Т3 может оказывать эффект на норадренергическую и, возможно, на серотонинергическую системы, которые имеют отношение к развитию депрессивных состояний. Т3 оказывает стимулирующее влияние на норадренергические процессы, увеличивая активность β-адрено- рецепторов, чем, вероятно, также достигается терапевтический эффект при депрессиях. Кроме того, Т3 может оказывать лечебный эффект у пациентов, которые имеют субклинические формы гипотиреоидизма, как средство заместительной гормональной терапии.

В состояниях гипотиреоидизма нарушаются функции не только центральной, но и периферической нервной системы. Они выражаются снижением скорости проведения нервного возбуждения, развитием полинейропатий, парестезии, потерей чувствительности и болевым синдромом. Среди наиболее часто подвергающихся воздействию нервных стволов отмечаются срединный нерв кисти (карпальный туннельный синдром), лицевой, локтевой, заднеберцовый и другие периферические нервы.
Частота обнаруживаемых полинейропатий у пациентов с первичным гипотиреоидизмом достигает 33%. При исследовании биоптатов нервов в случаях полинейропатий обнаруживается дегенерация аксонов.
Проведение заместительной гормональной терапии ведет к медленному исчезновению симптомов полинейропатий.

Гипотиреоидизм у пожилых людей может сопровождаться появлением мозжечковой атаксии, при которой человек не может ходить или стоять без посторонней помощи. Атаксия проявляется тремором, дисметрией, общей дискоординацией движений. Речь становится дизартричной. Мозжечковая атаксия при гипотиреоидизме может также являться результатом атрофии нервной ткани.