Тиреоидные гормоны на транспорт ca++

Определение "Тиреоидные гормоны на транспорт ca++" в ЭБНБ

Хотя ионы Ca⁺⁺ играют меньшую роль, чем Na⁺ и K⁺ в поддержании трансмембранной разности потенциалов, имеющей определяющее значение для возбудимости клеток в состоянии покоя, но его перемещение через плазматические мембраны клеток и внутри клеток имеет исключительное значение для инициации и осуществления многих физиологических процессов. Примерами их могут быть: участие Ca⁺⁺ в процессах возбуждения и сокращения миокарда предсердий, сопряжение электрических и механических процессов в миокарде желудочков, скелетных и гладких мышц; участие в выделении нейромедиаторов из пресинаптической терминали; роль Ca⁺⁺ как одного из важнейших вторых посредников в передаче сигнала из внешней среды в клетку; роль Ca⁺⁺в формировании костной ткани и многое другое.

Концентрация Ca⁺⁺ в каждом компартменте клетки поддерживается на относительно постоянном уровне (межклеточная жидкость — 10^-3моль; плазма крови - 2,15-2,65-10^-3 моль или 4,3-5,3 мэкв/л или 8,6-10,6 мг/100 мл; саркоплазматический ретикулум - ^-2 моль; цитоплазма, саркоплазма миоцита, синаптосомы нервных клеток, митохондрии - 5-10^-8-3-10^-7 моль), что свидетельствует о существовании специальных кальциевых гомеостатических механизмов.

Обращает на себя внимание огромная разница в концентрациях Ca⁺⁺ в различных компартментах, например, в цитоплазме клеток и плазме крови; или в саркоплазме и саркоплазматическом ретикулуме миоцитов. Для выполнения своей пусковой роли в сокращении мышц или, например, для выполнения роли второго посредника концентрация Ca⁺⁺ в цитоплазме клетки должна возрасти почти на два порядка с ~10^-7 М до ~10^-5 М. Это свидетельствует о необходимости существования мощных механизмов управления трасмембранными потоками Ca⁺⁺ и мощных насосных энергозатратных механизмов. По разным оценкам, на обеспечение работы Ca⁺⁺-насосов в клетках целого организма в условиях основного обмена необходимы затраты 4-8% общего количества синтезируемой клетками АТФ, а на работу Ca⁺⁺- насоса для поддержания концентрации Ca⁺⁺ в покоящейся мышечной клетке затрачивается около 10% энергии клетки. При мышечной работе эти затраты могут возрасти до 20-25%, а по некоторым подсчетам, даже до 50% от энергии, затрачиваемой активированной клеткой.
Прирост потребления энергии, связанный с ускорением оборота Ca⁺⁺ в сокращающейся мышце, при переходе от гипотиреоидизма к эутиреоидному состоянию может составлять 40-50%.
Тиреоидные гормоны в физиологических концентрациях могут непосредственно стимулировать активность Ca⁺⁺-зависимой АТФазы плазматических мембран, без вовлечения геномных механизмов.

Изменение за короткое время (доли мсек) концентрации Ca⁺⁺ в саркоплазме мышцы на два порядка, предполагает, что проницаемость мембраны цистерн или трубочек саркоплазматического ретикулума возрастает очень быстро и маловероятно, что ее можно еще больше повысить действием каких-либо регуляторов. По крайней мере, не установлено, что тиреоидные гормоны могут ее существенно изменять.

Одним из наиболее быстро наблюдаемых эффектов действия тиреоидных гормонов на различные клетки является увеличение поступления в клетку ионов Ca⁺⁺. Это является результатом стимуляции гормонами Ca⁺⁺-АТФазы и переноса кальция. Так, уже менее чем через 1 мин после действия Т3 на тимоциты, увеличивается концентрация Ca⁺⁺ внутри клеток, ее максимум достигается на 5 минуте и снова понижается, начиная с 8-ой минуты. Т3 увеличивает также поглощение клетками глюкозы и аминокислот. Эти эффекты зарегистрированы в клетках печени, миоцитах сердца и диафрагмы, при этом поступление Ca⁺⁺ в клетку не было связанным с деполяризацией мембраны клеток.

Под влиянием тиреоидных гормонов возрастает скорость оборота Ca⁺⁺, одной из причин которого является увеличение общего объема саркоплазматического ретикулума. Очевидно, что за счет увеличения площади поверхности диффузии увеличивается скорость выхода Ca⁺⁺ в саркоплазму, не требующая затраты метаболической энергии. Увеличение скорости возврата Ca⁺⁺ из саркоплазмы достигается, вероятно, не столько за счет увеличения производительности Ca⁺⁺- насоса (ее невозможно повысить выше уровня насыщения), а по- видимому, за счет увеличения числа молекулярных насосов. Это подтверждается тем наблюдением, что под влиянием тиреоидных гормонов возрастает плотность распределения Ca⁺⁺-АТФазы в мембранах саркоплазматического ретикулума, что является результатом стимуляции под действием Т3 экспрессии соответствующего гена, кодирующего синтез белковой молекулы, выполняющей функцию Ca⁺⁺-насоса.

В последнее время стала известной способность тиреоидных гормонов оказывать быстрое стимулирующее влияние на деятельность сердечной мышцы. По этой причине можно ожидать лишь небольшого относительно быстрого повышения потребления организмом кислорода после повышения концентрации тиреоидных гормонов.

Увеличение оборота Ca⁺⁺, обеспечиваемое энергозатратными механизмами, является объяснением главных причин повышения скорости потребления кислорода мышечной тканью под влиянием тиреоидных гормонов. Работающие мышцы эутиреоидных животных потребляют на 40-50% энергии больше, чем мышцы гипотиреоидных крыс. Увеличение скорости оборота Ca⁺⁺ и повышение содержания Ca⁺⁺-АТФазы объясняют причины ускорения релаксации мышц при гипертиреоидизме.

Тиреоидные гормоны в физиологических концентрациях могут стимулировать также активность Ca⁺⁺-зависимой АТФазы плазматической мембраны in vitro без вовлечения механизма экспрессии гена. Имеет ли этот эффект место in vivo неизвестно, также как неясно, может ли этот эффект поддерживать термогенное действие тиреоидных гормонов.

Стимуляция тиреоидными гормонами Ca⁺⁺-АТФазы и (или) других мембранных кальций-переносящих белков, вероятно, является результатом прямого взаимодействия тиреоидных гормонов с мембранными липидами и белками. Так, гормоны могут как активировать, так и угнетать Ca⁺⁺-АТФазу эритроцитов в зависимости от липидного состава мембран.

Стимулирующее действие на поступление Ca⁺⁺ в клетку проявляется в определенном интервале относительно низких концентрацией Т3, а при высоких концентрациях, гормон становится неэффективным или угнетает поступление Ca⁺⁺, что является типичным для случая прямого взаимодействия гормона с липидами мембраны. Кинетика поступления в клетку глюкозы, аминокислот, Ca⁺⁺ также свидетельствует в пользу прямой обусловленности этих процессов взаимодействием гормона с мембранными белками, а не гормонрецепторным взаимодействием.

Индуцируемое действием Т3 увеличение внутриклеточной концентрации Ca⁺⁺ совпадает по времени с усилением поглощения гепатоцитами кислорода, активацией глюконеогенеза из лактата и пирувата, активацией фосфорилирования под действием пируваткиназы и фосфорилазы. Т3 распределен в гепатоцитах следующим образом: 15% связано с ядерными структурами, 10-15% - в митохондриях, более 50% - в других клеточных структурах, где гормон главным образом связан с цитозольными белками.

Поскольку в пределах короткого интервала времени после действия тиреоидных гормонов не зарегистрировано существенного повышения уровня цАМФ, то очевидно, что именно входящий в клетку Ca⁺⁺ является внутриклеточным посредником кратковременных эффектов действия тиреоидных гормонов.

Одним из важных аргументов наличия прямого влияния тиреоидных гормонов на клеточные процессы является их влияние на эритроциты, как безъядерные клетки. Инкубация эритроцитов крови человека с тиреоидными гормонами повышает активность мембраносвязанной Са⁺⁺-АТФазы. Ее максимум имеет место через час после добавления гормона в среду инкубации и потеря активности через 3 часа. Т4 при этом оказывает более выраженное, чем Т3, действие и их эффективные полумаксимальные концентрации составляют 10^-12 М для Т4 и 10^-10 М для Т3. Полностью механизм повышения активности кальциевой АТФазы под действием тиреоидных гормонов пока неясен.

Т3 в дозе 10^-9 М или 1,5 нмоль/100 г массы тела быстро стимулирует поглощение глюкозы тимоцитами крыс. Этот эффект, вероятно, также связан с действием Т3 на плазматическую мембрану или белок- переносчик глюкозы, поскольку он не блокируется ингибиторами синтеза белка или мРНК. Для клеток сердца этот эффект наблюдается уже в таких низких дозах как 0,015-0,15 нмоль/100 г массы тела, хотя большие дозы подавляют поглощение глюкозы. Пока нет убедительных данных, что эти эффекты не связаны с синтезом белков или мРНК.

В последние годы идентифицировано несколько транспортных белков для глюкозы, идентифицированы кодирующие их гены. Один из таких классов белков осуществляет факультативный (необязательный) транспорт глюкозы по градиенту концентрации в цитоплазму клетки. Активация этого транспорта наблюдается через несколько часов после введения тиреоидного гормона.