Тиреоидные гормоны, функция рецепторов

Определение "Тиреоидные гормоны, функция рецепторов" в ЭБНБ

Позитивной регуляцией гена называется последовательность событий, сопровождающая специфическое связывание лиганд-рецепторного комплекса чувствительным элементом промотора, в результате которого возрастает транскрипционная активность гена и продукция мРНК. По обратной аналогии, результатом негативной регуляции является угнетение транскрипционной активности и снижение образования мРНК.

Среди ядерных рецепторов клеток тканей крыс доминируют α1, β1 и β2 формы рецепторов тиреоидных гормонов. Их главные эффекты заключаются в трансактивации гена гормона роста и тяжелой цепи α-миозина. Показан также эффект негативной регуляции ими активности гена α-гликопротеина человека при котрансфекции. Одним из спорных вопросов остается роль множественных рецепторов тиреоидных гормонов в клетках чувствительных тканей. Результаты ограниченного числа исследований позволяют предполагать дифференциальную регуляцию активности генов-мишеней в зависимости от тканевой специфичности и распределения рецепторов.

Исследования с использованием трансфекции c-erbAα2 рецепторов крысы в клетки культивируемых тканей человека позволили выявить возможную роль этого рецептора как негативного регулятора действия тиреоидных гормонов. Эти данные согласуются также с сообщениями о занятии продуктом альтернативного сплайсинга c-erbAα2 места связывания α1-формы без развития трансактивации. Известно также, что c-erbAα2 обладает меньшей, в сравнении с α1 и β-формами рецепторов, что может быть связано с нарушением аллостерических эффектов С-терминального участка измененного рецептора. В основе негативной регуляции c-erbAα2, возможно, лежит формирование неактивного гетеродимерного комплекса и конкуренция за места связывания с ДНК. Важным является также и то, что v-erbA реализует свое действие по сходному пути, но с меньшей аффинностью к нуклеотидной последовательности.

Негативная регуляция активности генов, чувствительных к тиреоидным гормонам, осуществляется также свободным нативным рецептором, то есть в отсутствие лиганда. Связывание трийодтиронина в активном центре рецептора в этом случае освобождает чувствительный элемент из-под ингибирующего влияния вследствие вызванных конформационных изменений молекулы рецептора. Выраженность этих эффектов в высокой степени зависит от силы взаимодействия лиганда и рецептора, а также рецептора и элемента ДНК. Таким образом, существенным отличием ядерных рецепторов тиреоидных гормонов как лиганд-зависимых транскрипционных факторов является их относительная зависимость и внутренняя регуляторная активность.