Тиоамиды

Определение "Тиоамиды" в ЭБНБ

Производные тиомочевины - метимазол, пропилтиоурацил, и карбимазол являются основными современными средствами лечения тиреотоксикоза.
Способность производных тиомочевины ингибировать продукцию тиреоидных гормонов была обнаружена в 40-е годы в связи со свойством соединений этой структуры индуцировать развитие зоба. Оказалось, что зобогенный (гойтрогенный) эффект производных тиомочевины является гиперпластическим ответом щитовидной железы на повышенную секрецию ТТГ, возникающую в результате снижения уровня тиреоидных гормонов в крови. Хотя позднее были обнаружены другие многочисленные антитиреоидные агенты с аналогичным гойтрогенным эффектом - производные анилина, дигидроксифенолы, неорганические анионы, амиодарон, соли лития - все они не нашли клинического применения в качестве специфических антитиреоидных препаратов из-за токсичности и наличия выраженных побочных эффектов.

Главным фармакофором производных тиомочевин, ответственным за антитиреоидное действие, является тиоамидная группа, по наличию которой эти средства и получили свое классификационное название. Тиоамидная группировка может быть включена в различные гетероциклические структуры - имидазолы, оксазолы, тиазолы, гидантоины, тиадиазолы, урацил, барбитураты, приобретающие после этого антитиреоидные и гойтрогенные свойства.

Механизм действия тиоамидов

Кроме этой ключевой стадии синтеза тиреоидных гормонов пропилтиоурацил, и в меньшей степени метимазол, ингибируют реакцию конъюгации моно- и дийодтирозинов, ведущую к образованию йодтиронинов в составе тиреоглобулина, которая является последней стадией образования предшественников активных гормонов. Указанное выше различие в действии тиоамидов обусловлено, как теперь установлено, наличием двух типов тиреопероксидазы: первая из них катализирует йодирование тирозина и более чувствительна к метимазолу, а вторая - образование йодтиронинов и более чувствительна к пропилтиоурацилу.

Щитовидная железа накапливает большие запасы йодированного тиреоглобулина в просвете фолликулов и может секретировать гормоны в кровоток достаточно длительное время даже после полной остановки процесса органификации йода. Поэтому клиническое действие тиоамидов проявляется с латентным периодом, характеризующим скорость истощения депо гормонов и время их элиминации на периферии.

Давно было отмечено, что действие пропилтиоурацила наступает раньше почти на сутки, чем метимазола, в связи с чем первый более предпочтителен при купировании тиреотоксического криза. Это важное различие объясняется способностью пропилтиоурацила ингибировать 5'-дейодиназы периферических тканей, которая катализирует превращение Т4 в Т3. Вполне понятно, что при остром тиреотоксикозе блокада конверсии менее активной формы гормона в более активную может существенно ослабить тиреотоксические явления.

Клиническая фармакология тиоамидов

Важнейшие параметры фармакокинетики антитиреоидных средств

Тиоамиды проникают через плацентарный барьер и накапливаются в щитовидной железе плода; поэтому их применение у беременных женщин требует большой осторожности. Пропилтиоурацил меньше, чем метимазол, проникает через плаценту и в грудное молоко и потому более предпочтителен при беременности и кормлении грудью.

Частота побочных эффектов при систематическом применении тиоамидов относительно невелика. Она составляет около 3% при лечении пропилтиоурацилом и около 7% - метимазолом. Чаще всего наблюдаются уртикарные сыпи, повышение температуры, исчезающие обычно спонтанно без отмены препаратов. Реже встречаются головная боль, болезненность суставов, тошнота, парестезии, депигментация волос. Так как частота перекрестных реакций на метимазол и пропитиоурацил меньше 50%, возможна взаимная замена препаратов.

Наиболее тяжелый побочный эффект применения тиоамидов - агранулоцитоз, встречающийся довольно редко (0,3-0,6% случаев). Риск этого осложнения возрастает в пожилом возрасте, при лечении высокими дозами метимазола (более 40 мг/день). Реакция обратима при отмене препаратов.