Тиоамиды

Определение "Тиоамиды" в ЭБНБ


Производные тиомочевины - метимазол, пропилтиоурацил, и карбимазол являются основными современными средствами лечения тиреотоксикоза.
Способность производных тиомочевины ингибировать продукцию тиреоидных гормонов была обнаружена в 40-е годы в связи со свойством соединений этой структуры индуцировать развитие зоба. Оказалось, что зобогенный (гойтрогенный) эффект производных тиомочевины является гиперпластическим ответом щитовидной железы на повышенную секрецию ТТГ, возникающую в результате снижения уровня тиреоидных гормонов в крови. Хотя позднее были обнаружены другие многочисленные антитиреоидные агенты с аналогичным гойтрогенным эффектом - производные анилина, дигидроксифенолы, неорганические анионы, амиодарон, соли лития - все они не нашли клинического применения в качестве специфических антитиреоидных препаратов из-за токсичности и наличия выраженных побочных эффектов.


Главным фармакофором производных тиомочевин, ответственным за антитиреоидное действие, является тиоамидная группа, по наличию которой эти средства и получили свое классификационное название. Тиоамидная группировка может быть включена в различные гетероциклические структуры - имидазолы, оксазолы, тиазолы, гидантоины, тиадиазолы, урацил, барбитураты, приобретающие после этого антитиреоидные и гойтрогенные свойства.


Механизм действия тиоамидов

Тиоамиды ингибируют образование тиреоидных гормонов главным образом на этапе органификации йода - включения активированного йода в тирозильные фрагменты тиреоглобулина. Это свойство тиоамидных соединений обусловлено их прямым ингибирующим действием на тиреопероксидазу, осуществляющую активацию йода и процесс йодирования ароматических колец тирозина в составе тиреоглобулина.


Кроме этой ключевой стадии синтеза тиреоидных гормонов пропилтиоурацил, и в меньшей степени метимазол, ингибируют реакцию конъюгации моно- и дийодтирозинов, ведущую к образованию йодтиронинов в составе тиреоглобулина, которая является последней стадией образования предшественников активных гормонов. Указанное выше различие в действии тиоамидов обусловлено, как теперь установлено, наличием двух типов тиреопероксидазы: первая из них катализирует йодирование тирозина и более чувствительна к метимазолу, а вторая - образование йодтиронинов и более чувствительна к пропилтиоурацилу.



Щитовидная железа накапливает большие запасы йодированного тиреоглобулина в просвете фолликулов и может секретировать гормоны в кровоток достаточно длительное время даже после полной остановки процесса органификации йода. Поэтому клиническое действие тиоамидов проявляется с латентным периодом, характеризующим скорость истощения депо гормонов и время их элиминации на периферии.


Давно было отмечено, что действие пропилтиоурацила наступает раньше почти на сутки, чем метимазола, в связи с чем первый более предпочтителен при купировании тиреотоксического криза. Это важное различие объясняется способностью пропилтиоурацила ингибировать 5'-дейодиназы периферических тканей, которая катализирует превращение Т4 в Т3. Вполне понятно, что при остром тиреотоксикозе блокада конверсии менее активной формы гормона в более активную может существенно ослабить тиреотоксические явления.


Клиническая фармакология тиоамидов

Основные фармакокинетические параметры антитиреоидных препаратов представлены в таблице. Пропилтиоурацил и метимазол быстро всасываются при приеме внутрь, достигая максимальной концентрации в крови в течение 1-2 часов. Биодоступность пропилтиоурацила не превышает 50-70% из-за его высокой пресистемной элиминации. Метимазол достигает системного кровотока практически полностью.


Важнейшие параметры фармакокинетики антитиреоидных средств

ПоказателиПропилтиоурацилМетимазол
Биодоступность (при приеме внутрь)50-70%>90%
Период полуэлиминации в плазме (t1/2)75 мин.4-6 ч
Объем распределения (Vd)20 л40 л
Метаболизм при болезнях печениНе измененСнижен
Метаболизм при болезнях почекНе измененНе изменен
Прохождение через плацентуНизкоеВысокое
Уровень в грудном молокеНизкийПовышенный

Поскольку оба препарата накапливаются в щитовидной железе, продолжительность их антитиреоидного эффекта существенно больше, чем период полуэлиминации в плазме. В дозе 100 мг пропилтиоурацил обеспечивает ингибирование органификации йода на 60% в течение 7 часов. Поэтому, несмотря на короткий период полуэлиминации в крови, пропилтиоурацил применяют с интервалом не менее 6 часов. Метимазол в дозе 30 мг обеспечивает антитиреоидный эффект продолжительностью свыше 20 часов и может применяться 1 раз в сутки для купирования гипертиреоидизма легкой и средней степени выраженности. Карбимазол быстро трансформируется в организме в метимазол, который полностью ответственен за антитиреоидное действие и фармакокинетику этого препарата.


Тиоамиды проникают через плацентарный барьер и накапливаются в щитовидной железе плода; поэтому их применение у беременных женщин требует большой осторожности. Пропилтиоурацил меньше, чем метимазол, проникает через плаценту и в грудное молоко и потому более предпочтителен при беременности и кормлении грудью.


Частота побочных эффектов при систематическом применении тиоамидов относительно невелика. Она составляет около 3% при лечении пропилтиоурацилом и около 7% - метимазолом. Чаще всего наблюдаются уртикарные сыпи, повышение температуры, исчезающие обычно спонтанно без отмены препаратов. Реже встречаются головная боль, болезненность суставов, тошнота, парестезии, депигментация волос. Так как частота перекрестных реакций на метимазол и пропитиоурацил меньше 50%, возможна взаимная замена препаратов.


Наиболее тяжелый побочный эффект применения тиоамидов - агранулоцитоз, встречающийся довольно редко (0,3-0,6% случаев). Риск этого осложнения возрастает в пожилом возрасте, при лечении высокими дозами метимазола (более 40 мг/день). Реакция обратима при отмене препаратов.



"ЭБНБ" >> "Т" >> "ТИ"

Статья про "Тиоамиды" в Энциклопедии БНБ была прочитана 4816 раз
Бургер двойного помола
Салат тофу

TOP 15