Тиреоидные средства

Определение "Тиреоидные средства" в ЭБНБ

Основными средствами лечения гипотиреоидных состояний являются синтетические тиреоидные гормоны - левотироксин (L-тироксин, Т4) и лиотиронин (L-трийодтиронин, Т3), а также препараты, получаемые из ткани щитовидной железы животных, содержащие эти гормоны в естественных соотношениях. Структурно-химическая характеристика

Биологически активные синтетические аналоги гормонов щитовидной железы, как и сами гормоны, являются L-изомерами, что составляет одно из важнейших требований к химическому строению тиреоидных агонистов. По способности коррегировать гипотиреоидизм D-тироксин обладает лишь 5% активности L-изомера.

Со времени получения синтетического тироксина в 1927 году (Harrington, Berger) и последующего выделения из щитовидной железы трийодтиронина, в начале 50-х годов было синтезировано множество производных тиронинов с целью установления зависимостей структуры и функции тиреоидных агонистов. Делались также попытки создать аналоги тироксина с более с узким спектром биологического действия, чем сами гормоны, например, с гипохолестеринемическими свойствами при отсутствии кардиотоксических эффектов.

В итоге этих исследований было установлено, что определяющее значение для гормональной активности тиронинов имеют замещения в положениях 3, 5 и 3',5' ароматических ядер, влияющие на их взаимное расположение в пространстве. Наибольшей активности соответствует такая конформация тиронинов, при которой ароматические циклы располагаются в перпендикулярных друг к другу плоскостях. Это достигается при наличии двух атомов йода в положениях 3 и 5 внутреннего кольца, затрудняющих вращение ароматических ядер вокруг эфирной связи и стабилизирующих молекулы тиронинов в активной конформации. При выполнении этого условия значимыми становятся замещения во внешнем кольце, где наличие йода для проявления биологической активности не обязательно. Показано, что 3'-монозамещеные тиронины при прочих равных условиях более эффективны, чем их 3',5'-аналоги. Так, в частности, Т3 в 3-8 раз активней, чем Т4, а, например, 3'-изопропил-3,5-дийодтиронин, не содержащий йода во внешнем ядре, по активности превосходит тот же Т4 в 7 раз.

Оптимальная конформация йодтиронинов детерминирует молекулярное узнавание специфических рецепторов и реализацию гормональных эффектов. Аффинность к рецепторам йодтиронинов различной структуры, как правило, однонаправлено коррелируют с биологической активностью. Однако, терапевтический эффект гормонов in vivo зависит не только от сродства к рецепторам, но и факторов, определяющих фармакокинетику тиреоидных препаратов.

Фармакокинетика и токсичность тиреоидных средств

Основные параметры фармакокинетики тиреоидных препаратов

При гипотиреоидизме всасывание Т4 и Т3 обычно не нарушается и только при тяжелой степени микседемы оно может быть существенно снижено. В этом случае переходят с оральных на инъекционные формы терапии, предпочтительно внутривенные, учитывая наличие расстройств периферического кровообращения.

Низкий уровень всасывания Т4 наблюдается при энтеритах, панкреатитах, заболеваниях печени, синдроме укороченного кишечника. Ряд лекарственных средств, особенно сукральфат, препараты железа и гидроокиси алюминия также существенно нарушают всасывание левотироксина. Холестирамин и другие комплексоны, сорбирующие желчные кислоты, связывают Т4, снижая всасывание гормона на 30-50% даже в том случае если холестирамин принимается за 5 часов до введения тироксина.

Метаболический клиренс Т4 и Т3 зависит от функционального состояния щитовидной железы. При гипертиреоидизме клиренс гормонов повышается, при гипотиреоидизме - понижается. Поскольку Т4 и Т3 инактивируются в печени в основном путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, то многие лекарственные вещества, индуцирующие микросомальные ферменты печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин и другие), ускоряют метаболические превращения и повышают клиренс Т4 и Т3.

При нормальной функции щитовидной железы эффекты указанных средств компенсируются адекватной стимуляцией щитовидной железы и эутиреоидное состояние организма обычно в этих случаях не нарушается. Однако у больных, которым проводится заместительная терапия тироксином для поддержания клинического эффекта могут потребоваться большие дозы гормонов.

Известно, что многие факторы влияют на связывание тиреоидных гормонов с белками крови. Так, например, при лечении эстрогенами, приеме оральных контрацептивов или при беременности в крови возрастает уровень тироксинсвязывающего глобулина. В обычных условиях это не приводит к нарушению эутиреоидного состояния организма. При повышенном связывании гормонов уменьшается их свободная фракция и замедляется элиминация до тех пор, пока свободный уровень гормонов не восстановится до нормы. В итоге в крови возрастают общее содержание и связанная фракция гормонов, но концентрация в крови свободных гормонов, определяющая эутиреоидное состояние организма, остается в пределах нормы. Воздействия, уменьшающие связывание гормонов в крови в этом случае, способствуют поддержанию эутиреоидизма.

В норме саморегуляторные процессы обычно полностью компенсируют перераспределительные сдвиги между фракциями гормонов в крови даже при значительных колебаниях уровня тироксинсвязывающих белков плазмы. Однако, при заместительной гормональной терапии в указанных случаях могут потребоваться изменения дозировки гормонов, которые должны осуществляться под контролем клинического эффекта и свободной фракции гормонов в крови.

Признаками передозировки тиреоидных гормонов у детей являются беспокойство, бессонница, ускоренный рост и преждевременное созревание костей. У взрослых появляется нервозность, непереносимость тепла, эпизодическая тахикардия, неожиданная потеря массы тела. При подозрении на токсичность определяют индекс свободного тироксина, по которому можно судить о связи симптомов с избытком тиреоидных гормонов в крови.

Препараты тиреоидных гормонов

Особые случаи применения тиреоидных средств Микседема и нарушения коронарного кровообращения

Гипотиреоидизм и беременность

Неадекватное применение гормонов