Тиреоидные средства


Значение термина Тиреоидные средства в Энциклопедии Научной Библиотеки



Тиреоидные средства - Основными средствами лечения гипотиреоидных состояний являются синтетические тиреоидные гормоны - левотироксин (L-тироксин, Т4) и лиотиронин (L-трийодтиронин, Т3), а также препараты, получаемые из ткани щитовидной железы животных, содержащие эти гормоны в естественных соотношениях. Структурно-химическая характеристика

Биологически активные синтетические аналоги гормонов щитовидной железы, как и сами гормоны, являются L-изомерами, что составляет одно из важнейших требований к химическому строению тиреоидных агонистов. По способности коррегировать гипотиреоидизм D-тироксин обладает лишь 5% активности L-изомера.

Со времени получения синтетического тироксина в 1927 году (Harrington, Berger) и последующего выделения из щитовидной железы трийодтиронина, в начале 50-х годов было синтезировано множество производных тиронинов с целью установления зависимостей структуры и функции тиреоидных агонистов. Делались также попытки создать аналоги тироксина с более с узким спектром биологического действия, чем сами гормоны, например, с гипохолестеринемическими свойствами при отсутствии кардиотоксических эффектов.

В итоге этих исследований было установлено, что определяющее значение для гормональной активности тиронинов имеют замещения в положениях 3, 5 и 3',5' ароматических ядер, влияющие на их взаимное расположение в пространстве. Наибольшей активности соответствует такая конформация тиронинов, при которой ароматические циклы располагаются в перпендикулярных друг к другу плоскостях. Это достигается при наличии двух атомов йода в положениях 3 и 5 внутреннего кольца, затрудняющих вращение ароматических ядер вокруг эфирной связи и стабилизирующих молекулы тиронинов в активной конформации. При выполнении этого условия значимыми становятся замещения во внешнем кольце, где наличие йода для проявления биологической активности не обязательно. Показано, что 3'-монозамещеные тиронины при прочих равных условиях более эффективны, чем их 3',5'-аналоги. Так, в частности, Т3 в 3-8 раз активней, чем Т4, а, например, 3'-изопропил-3,5-дийодтиронин, не содержащий йода во внешнем ядре, по активности превосходит тот же Т4 в 7 раз.

Оптимальная конформация йодтиронинов детерминирует молекулярное узнавание специфических рецепторов и реализацию гормональных эффектов. Аффинность к рецепторам йодтиронинов различной структуры, как правило, однонаправлено коррелируют с биологической активностью. Однако, терапевтический эффект гормонов in vivo зависит не только от сродства к рецепторам, но и факторов, определяющих фармакокинетику тиреоидных препаратов.

Фармакокинетика и токсичность тиреоидных средств

Поскольку цель заместительной терапии - поддержание адекватной стационарной концентрации гормонов в крови, то для ее достижения необходимо учитывать параметры фармакокинетики тиреоидных средств (табл.). Тиреоидные гормоны с целью заместительной терапии обычно применяются внутрь. Их всасывание происходит, в основном, в начальных отделах тонкой кишки и в разной степени подвержено влиянию многих факторов. Биодоступность Т4 относительно невелика и непостоянна, варьируя от 35% до 70%. Всасывание тироксина существенно зависит от многих факторов - содержимого желудка и кишечника, характера принятой пищи, лекарственных средств и бактериальной флоры. Т3, в отличие от Т4, почти полностью всасывается, пищевые факторы мало влияют на его биодоступность.

Основные параметры фармакокинетики тиреоидных препаратов


ПоказателиТ4Т3
Биодоступность при приеме внутрь35-70%95%
Объем распределения (Vd)10л40 л
Метаболический клиренс1,1 л/сут24 л/сут
Период полуэлиминации (t1/2)7 сут1 сут
Концентрация в плазме, нмоль/л64-1421,5-2,9
Свободная фракция в крови0,04%0,4%
Относительная активность13-8


При гипотиреоидизме всасывание Т4 и Т3 обычно не нарушается и только при тяжелой степени микседемы оно может быть существенно снижено. В этом случае переходят с оральных на инъекционные формы терапии, предпочтительно внутривенные, учитывая наличие расстройств периферического кровообращения.

Низкий уровень всасывания Т4 наблюдается при энтеритах, панкреатитах, заболеваниях печени, синдроме укороченного кишечника. Ряд лекарственных средств, особенно сукральфат, препараты железа и гидроокиси алюминия также существенно нарушают всасывание левотироксина. Холестирамин и другие комплексоны, сорбирующие желчные кислоты, связывают Т4, снижая всасывание гормона на 30-50% даже в том случае если холестирамин принимается за 5 часов до введения тироксина.

Метаболический клиренс Т4 и Т3 зависит от функционального состояния щитовидной железы. При гипертиреоидизме клиренс гормонов повышается, при гипотиреоидизме - понижается. Поскольку Т4 и Т3 инактивируются в печени в основном путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, то многие лекарственные вещества, индуцирующие микросомальные ферменты печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин и другие), ускоряют метаболические превращения и повышают клиренс Т4 и Т3.

При нормальной функции щитовидной железы эффекты указанных средств компенсируются адекватной стимуляцией щитовидной железы и эутиреоидное состояние организма обычно в этих случаях не нарушается. Однако у больных, которым проводится заместительная терапия тироксином для поддержания клинического эффекта могут потребоваться большие дозы гормонов.

Известно, что многие факторы влияют на связывание тиреоидных гормонов с белками крови. Так, например, при лечении эстрогенами, приеме оральных контрацептивов или при беременности в крови возрастает уровень тироксинсвязывающего глобулина. В обычных условиях это не приводит к нарушению эутиреоидного состояния организма. При повышенном связывании гормонов уменьшается их свободная фракция и замедляется элиминация до тех пор, пока свободный уровень гормонов не восстановится до нормы. В итоге в крови возрастают общее содержание и связанная фракция гормонов, но концентрация в крови свободных гормонов, определяющая эутиреоидное состояние организма, остается в пределах нормы. Воздействия, уменьшающие связывание гормонов в крови в этом случае, способствуют поддержанию эутиреоидизма.

В норме саморегуляторные процессы обычно полностью компенсируют перераспределительные сдвиги между фракциями гормонов в крови даже при значительных колебаниях уровня тироксинсвязывающих белков плазмы. Однако, при заместительной гормональной терапии в указанных случаях могут потребоваться изменения дозировки гормонов, которые должны осуществляться под контролем клинического эффекта и свободной фракции гормонов в крови.

Признаками передозировки тиреоидных гормонов у детей являются беспокойство, бессонница, ускоренный рост и преждевременное созревание костей. У взрослых появляется нервозность, непереносимость тепла, эпизодическая тахикардия, неожиданная потеря массы тела. При подозрении на токсичность определяют индекс свободного тироксина, по которому можно судить о связи симптомов с избытком тиреоидных гормонов в крови.

Препараты тиреоидных гормонов

В настоящее время в арсенале медицины имеется ряд препаратов тиреоидных гормонов синтетического и животного происхождения - Левотироксин, Лиотиронин, Лиотрикс, тиреоидин и другие.

Особые случаи применения тиреоидных средств Микседема и нарушения коронарного кровообращения

Микседема у пожилых людей нередко сочетается с ишемической болезнью сердца. Полагают, что в этом случае низкий уровень тироксина может играть кардиозащитную роль. Поэтому применение тироксина при микседеме должно проводиться с особой осторожностью, так как это может спровоцировать появление аритмии, стенокардии или острый инфаркт миокарда. При тяжелых ишемиях миокарда достижение полного эутиреоидизма может быть вообще невозможным.

Гипотиреоидизм и беременность

У женщин гипотиреоидизм часто сочетается с бесплодием. Поэтому использование тиреоидных гормонов стало одним из распространенных способов лечения бесплодия, хотя при эутиреоидизме их полезность в этом отношении не доказана. При лечении гипотиреоидизма у беременных женщин особенно важно, чтобы суточная доза тироксина была максимально адекватной. Передозировка тироксина может привести к нарушению развития мозга у плода. В ряде случаев при беременности, сопровождающейся гипотиреоидизмом, даже небольшого повышения дозы тироксина (примерно на 20%) достаточно для нормализации уровня ТТГ.

Неадекватное применение гормонов

Тиреоидные гормоны не должны использоваться как средства неспецифической стимулирующей терапии. Большие дозы тироксина вызывают у эутиреоидных лиц потерю веса и могут индуцировать аритмию, остеопороз, мышечную слабость, беспокойство и возбуждение. При аменорее и инфертильности тиреоидные гормоны можно применять только при доказанном наличии гипотиреоидизма.
читайте так-же
Тиреоидные и глюко-кортикоидные гормоныВ начало
буква "Т"
буквосочетание "ТИ"
Тиреопероксидаза

Статья «Тиреоидные средства» была прочитана 16774 раз