Тиреоидные гормоны, дейодиназная регуляция метаболизма

Определение "Тиреоидные гормоны, дейодиназная регуляция метаболизма" в ЭБНБ

Метаболизм тироксина

Как уже отмечалось, важнейшими путями метаболизма Т4, является его превращение в Т3 и рТ3, которые затем под действием дейодиназ превращаются в дийодтиронины, а затем в различные метаболиты Т2.

Селеноцистеин и цистеин

Т4, Т3 и рТ3 могут также образовывать конъюгаты с серной и глюкуроновой кислотами. Различные пути метаболизма и разрушения тиреоидных гормонов показаны на рис. Основные пути метаболизма Т4 можно подразделить на 4 группы и охарактеризовать их следующим образом:

1. примерно 1/3 общего пула Т4 подвергается монодейодированию в периферических тканях с образованием Т3, который обладает наибольшей биологической активностью;
2. около 1/2 Т4 монодейодируется в периферических тканях с образованием рТ3, который не обладает калоригенной активностью;
3. большая часть оставшейся 1/6 от общего количества тироксина экскретируется с желчью и мочой в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами;
4. небольшая часть (менее 5%) превращается в тетрайодтироуксусную кислоту путем окисления аланиновой боковой цепи (дезаминирование и декарбоксилирование), а также путем разрыва диэфирной связи.

Уровень T4S может составлять в сыворотке пуповинной крови новорожденного до 21 нг/л по сравнению с 1,6 нг/л в сыворотке крови взрослого. Считается, что по крайней мере 20% образующегося за день Т3 метаболизируется в реакциях сульфоконъюгации.

Дейодиназы имеют особую биологическую значимость в последовательной деградации молекулы Т4 как через каскадный путь образования его производных Т3, рТ3, различных дийодтиронинов (Т2), монойодтиронинов (Т,) и тиронина (Т0), так, по-видимому, и в разрушении конъюгатов тиреоидных гормонов с остатками серной и глюкуроновой кислот, также как и в разрушении продуктов окислительного дезаминирования и декарбоксилирования тиреоидных гормонов.

5'-дейодиназа 1-го типа (5'-ДI)

5'-ДI представляет собой мембраносвязанный полипептидный фермент, активность которого уменьшается вне липидного окружения (например, при делипидировании - удалении фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина с помощью детергентов). Активность 5'-ДI зависит от температуры и рН среды. Наибольшая активность проявляется при рН 6,5-7,5. При сравнении рН оптимума для проявления активности 5'-ДI и 5-ДIII при дейодировании различных йодтиронинов, было обнаружено, что в зависимости от величины рН изменяется конформация тех или иных активных центров этих ферментов. Возможно, что эти изменения рН являются определяющими в том, какое кольцо будет дейодировано. Так, например, активность 5-ДIII повышается при рН>8,0. Реакции дейодирования, осуществляемые 5'-ДI зависимы от присутствия и ускоряются аминокислотой селеноцистеином. Селеноцистеин, по- видимому, участвует в формировании активного центра фермента.

Недостаточное поступление селена в организм с водой и пищей приводит к нарушению превращения Т4 в Т3, а в условиях йодной недостаточности дополнительное поступление селена в организм, сопровождаемое повышением активности 5'-ДI, ведет к ускорению метаболизма Т4 и ухудшению течения гипотиреоидизма, так как щитовидная железа в условиях йодного дефицита не может компенсировать ускоренный метаболизм этого гормона.

Наибольшее содержание 5'-ДI обнаружено в печени, почках, и более низкое - в щитовидной железе, скелетных и сердечной мышцах и других тканях. 5'-ДI определяет эффективность воздействия тиреоидных гормонов на клетку, так как от ее активности зависит какое
количество Т4 превратится в его более активный метаболит
Проявление многих эффектов тиреоидных гормонов при гипертиреоидизме обусловлено отчасти повышением активности 5'-ДI и обеспечиваемым этим более высоким уровнем Т3.

Дейодиназы локализуются в различных субклеточных фракциях, например, в печени - в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Не обнаружено активности 5'-ДI в цитозоле, митохондриях, лизосомах или ядрах гепатоцитов. Фермент отсутствует в купферовских и эндотелиальных клетках.

В почках активность 5'-ДI зарегистрирована в плазматических мембранах и эндоплазматическом ретикулуме эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Эти клетки, в частности, эффективно захватывают профильтровавшийся рТ3, который реабсорбируется, подвергается дейодированию и поэтому отсутствует в моче, в то же время 3,3-Т2, образовавшийся из рТ3, присутствует в моче.

Активность 5'-ДI, как и 5'-ДII, обнаружена в тяжелых фракциях синаптосомальных мембран и мембран нервных терминалей. Активность коррелирует с содержанием в этих фракциях Na/K+-АТФазы, Т4 и Т3. Активность 5-ДIII обнаруживается в легких фракциях мембран нервных окончаний и ликворе.

Многие соматические заболевания, такие как цирроз печени, прогрессирующие злокачественные опухоли, почечная недостаточность, инфаркт миокарда, лихорадочные состояния, ожоги, травмы и др., сопровождаются подавлением активности 5'-ДI, осуществляющей превращение Т4 в Т3 и рТ3 в 3,3'-Т2. Подобное действие могут оказывать на активность 5'-ДI некоторые лекарственные средства. Например, активность фермента подавляется пропилтиоурацилом, который оказывает положительный терапевтический эффект при гипертиреоидизме. Результатом понижения активности 5'-ДI является понижение уровня Т3 в крови и повышение уровня рТ3. Амиодарон и йоподат также нарушают внутриклеточное превращение Т4 в Т3.

Из фактов, свидетельствующих о зависимости уровней Т3 и рТ3 в крови и тканях от активности дейодиназ следует, что, основываясь только на данных о понижении сывороточных уровней Т3 и повышении рТ3, нелегко решить, являются ли эти изменения уровней гормонов отражением нарушения функции щитовидной железы или это результат нарушения метаболизма тиреоидных гормонов, обусловленный соматическими заболеваниями и (или) лекарственной терапией. Выздоровление или отмена лекарственных средств могут приводить к восстановлению уровней Т3 и рТ3 в крови и облегчению дифференциальной диагностики.

5'-дейодиназа II-го типа (5'-ДII)

В плаценте, бурой жировой ткани, коре мозга, миокарде, скелетных мышцах и самой щитовидной железе блокада 5'-ДI дейодиназной активности пропилтиоурацилом не полностью устраняет превращение Т4 в Т3. Это превращение осуществляется под действием фермента 5'- ДII дейодиназы, активность которой не блокируется пропилтиоурацилом.

5'-ДII дейодиназа отличается от 5'-ДI как характером распределения в тканях, так и активностью в процессе развития тканей в онтогенезе организма и в условиях патологии. В ЦНС ее активность наиболее высока в плазматических мембранах нервных терминалей и дендритов, глиальных клеток, а в переднем гипофизе - в мембранах эндоплазматического ретикулума. 5'-ДII активность проявляется в 2-х типах клеток аденогипофиза - тиротрофах и соматотрофах, в которых имеет место действие тиреоидных гормонов. Это подтверждает важную роль 5'-ДII в центральной нервной системе. Вероятно, роль 5'-ДII в мозге заключается в поддержании в нем на постоянном уровне содержания Т3. Установлено, что понижение уровня Т4 в крови ведет к быстрому увеличению содержания и активности 5'-ДII в мозге и, в частности, в клетках гипоталамуса и гипофиза. Наоборот, при повышении уровня Т4 в крови, понижается активность 5'-ДII в мозге. Содержание 5'-ДII в мозге зависит также от уровня других продуктов метаболизма Т4.

Таким образом, благодаря наличию зависимости активности нейрональной дейодиназы II-го типа, от уровня Т4 в крови, мозг не только способен поддерживать на постоянном уровне содержание Т3, но и способен защищать клетки от воздействия избыточного уровня Т3.

По крайней мере у эутиреоидных крыс, 5'-ДII обеспечивает образование около 50% Т3 из Т4. Т4 является для дейодиназы 2-го типа у этих животных более предпочтительным субстратом в сравнении с 5'- Д!, которая катализирует реакции деградации рТ3. Около 90% Т3 образуется в мозге и мышцах у гипотиреоидных крыс при участии 5'-ДII. Поглощение этими тканями Т4 увеличивается при гипотиреоидизме на 30-50%, что способствует увеличению образования в них Т3.

Обычно активность 5'-ДII ниже активности 5'-ДI и, как полагали, ее главная роль заключается в образовании Т3 из Т4 внутри клеток для локального обеспечения потребностей прежде всего таких органов, как мозг, гипофиз, плацента и бурая жировая ткань. Однако, следующие факты свидетельствуют о том, что дейодиназа II-го типа играет важную роль в образовании Т3, циркулирующего в крови.

5'-ДII дейодиназа обеспечивает в нормальных условиях превращение в щитовидной железе в трийодтиронин около 29% тироксина, а превращение остального количества Т4 обеспечивается при участии 5'-ДI. В условиях стимуляции функции щитовидной железы уровень мРНК этого фермента резко возрастает, повышается активность 5'-ДII. Вероятно, что главным фактором, определяющим активность дейодиназы ll-типа, является концентрация свободного Т4 в тироцитах щитовидной железы. Повышение образования Т4 в щитовидной железе при ее активации ведет к тому, что при участии дейодиназы II-типа образуется около 60-80% Т3 из Т4.

5'-ДII обспечивает относительно высокий уровень образования Т3 и повышение отношения Т3/Т4 при заболеваниях щитовидной железы, сопровождающихся повышением ее функциональной активности, в частности, при болезни Грейвса. Практическое значение имеет и тот факт, что активность 5'-ДII не ингибируется у пациентов при применении пропилтиоурацила.

5-дейодиназа Ill-го типа (5-ДIII)

Дейодирование внутреннего кольца является ключевым путем метаболизма тиреоидных гормонов, который ведет к инактивации метаболитов. Этот эффект достигается действием 5-ДIII, активность которой зависит от функционального состояния щитовидной железы и изменяется в процессе онтогенетического развития. Кроме того, установлено, что Т3 и ретиноевая кислота также влияют на активность 5-ДIII и уровень ее мРНК в культуре адипоцитов бурой жировой ткани.

Высокая активность 5-ДIII обнаружена в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Предполагается, что 5-ДIII активируется тем же путем, что и 5'-ДI. Эти две дейодиназы располагаются в одинаковых субклеточных фракциях и тесно структурно связаны друг с другом. Активность этого селеноцистеинзависимого фермента также угнетается пропилтиоурацилом и ауротиоглюкозой, хотя для достижения ингибирующего эффекта требуется 10-кратная концентрация этих агентов в сопоставлении с таковой для дейодиназы I типа. Активность 5-ДIII зависит от присутствия восстановленных тиолов. Оптимум рН для 5-ДIII равен 8-8,5, что позволяет ей осуществлять избирательный катализ дейодирования внутреннего кольца и других субстратов, нечувствительных к действию 5'-ДI, 5-ДIII активно дейодирует сульфоконъюгаты йодтиронинов, что также способствует инактивации Т4.

5-ДIII и ее изоэнзимы нестабильны, что затрудняет изучение их свойств. Трудно установить точное место их локализации в тканях, но вероятно, в ЦНС фермент связан с микросомальными мембранами астроглии, а в плаценте с мембранами клеток хориона. Уровень 5-ДIII повышен при гипертиреоидизме и понижен при гипотиреоидизме и полагают, что дейодиназа III-го типа, подобно дейодиназе II-го типа, может защищать мозг и другие ткани плода от избыточного уровня или недостатка Т4.

Обобщающая характеристика участия различных типов дейодиназ в регуляции метаболических превращений тиреоидных гормонов