Тиреоидные гормоны, метаболизм

Определение "Тиреоидные гормоны, метаболизм" в ЭБНБ

В эмбриональных клетках различных тканей активность 5-Д111 превышает активность 5'-Д1. Эти наблюдения объясняют достоверно установленный факт наличия низкого уровня Т3 в недифференцированных или слабо дифференцированных тканях зародыша и плода и относительно высокий уровень рТ3, как результат его преимущественного образования из Т4 под действием 5-Д111. В процессе развития активность 5'-Д1 возрастает, а активность 5-Д111 уменьшается, что приводит к изменению соотношений уровней Т3 и рТ3 в тканях и крови на противоположные. Причины этого неизвестны, однако предполагается, что ими могут быть действие глюкокортикоидов, возрастание удельного веса аэробного метаболизма при воздушном дыхании и др. Координация развития различных тканей в процессе онтогенеза (на примере метаморфоза) зависит от тканеспецифичной экспрессии генов 5'-Д11 и 5-Д111.

Особое значение для метаболизма тиреоидных гормонов имеет печень. Это обусловлено высокой скоростью кровотока в ней (1500 мл/мин) и прохождением через сосуды печени около 30% минутного объема крови. Стенка печеночных капилляров хорошо проницаема для комплексов белок-Т4, так как эндотелий здесь формирует межклеточные фенестры. Соотношение Т4:Т3 в печени составляет 420:5, в то время как во внепеченочных внутриклеточных пространствах 100:5. Отсюда предполагается, что в печени человека сосредоточено около 30% внетиреоидного пула Т4. За одно прохождение Т4 через печень, около 2% его количества превращается в Т3 и подсчитано, что печень в норме обеспечивает образование около 40% объема дейодированного Т4 во всем организме или около 70% объема Т3, образуемого за сутки (36 нмоль/д). Но этот показатель зависит от размера печени (а точнее количества гепатоцитов), скорости поглощения Т4 гепатоцитами, превалирующим типом 5'- или 5- дейодиназной активности. Уже упоминалось, что при циррозе печени, когда число и масса гепатоцитов уменьшаются, уровень Т3 в крови снижается. Причинами этого могут быть снижение скорости поглощения печенью тироксин а, изменение баланса активности 5'-дейодиназ и 5- дейодиназы, а также скорости конъюгации йодтиронинов. Печень имеет меньшее значение в образовании рТ3, основным источником которого являются другие ткани.

Во время голодания, при хронических обструктивных заболеваниях легких, хронической сердечной недостаточности, сахарном диабете повышен уровень НЭЖК (неэстерифицированных жирных кислот) в крови, которые (особенно полиненасыщенные жирные кислоты) ингибируют связывание тиреоидных гормонов с транспортными белками крови. Это может быть одной из причин снижения уровня поглощения Т4 гепатоцитами и последующего уменьшения его дейодирования в Т3. Уменьшение поглощения Т4 гепатоцитами имеет место также при гипоальбуминемии и повышении уровня НЭЖК при многих других заболеваниях.
Одним из важнейших органов, осуществляющих метаболизм тиреоидных гормонов и веществ, регулирующих функцию щитовидной железы, являются почки.

Известно, что в крови кроме гормонов щитовидной железы и их производных, обнаруживаются значительные количества таких структурных аналогов йодтиронинов, как тетрайодтироуксусная и трийодтироуксусная кислоты. Ввиду трудности определения концентрации этих веществ в биологических жидкостях, их продукция, элиминация и метаболическая активность еще недавно оставались неизученными. Однако, с появлением более чувствительных и специфичных радиоиммунных методов анализа и с получением меченых гормонов с высокими удельной активностью и чистотой отмечается значительный прогресс в понимании метаболизма и функции тиреоидных гормонов.

Имеющиеся данные указывают на то, что печень и почки обладают в пересчете на массу большей активностью превращения Т4 в Т3, чем любая другая внетиреоидная ткань. Монодейодирование Т4 с превращением его в Т3 было обнаружено в различных препаратах почечной ткани млекопитающих разных видов, включая изолированные почечные канальцы. В почках было обнаружено и превращение Т4 в рТ3.

Хотя фактор, определяющий монодейодирование Т4 в почках, и не выделен в чистом виде, многие данные, полученные на почечной (и печеночной) ткани, указывают на его ферментную природу. Эту точку зрения подтверждают наблюдения о зависимости реакции дейодирования от времени и температуры, равно как и о ее насыщаемости, оптимуме рН и изменчивости в зависимости от концентрации белка и субстрата.

Дейодирование наружного (фенольного) и внутреннего (тирозинового) колец Т4 в почке могло бы осуществляться различными ферментами или ферментными системами, хотя существуют данные об участии только одного фермента. Он присутствует, вероятно, в клетках различного типа, но особенно в большом количестве - в канальцах коркового вещества.

Попытки определить субклеточную локализацию этого фермента производились в основном на ткани печени. Дейодиназа наружного кольца была выделена в сочетании с маркерами плазматических мембран и микросомальной фракции. Аналогичные данные получены на почечной ткани. Хотя данных о функционировании этого фермента в почке довольно мало, эксперименты на печеночных гомогенатах указывают на то, что он является микросомальным ферментом со свойствами, весьма близкими к таковым дейодиназы наружного кольца. По-видимому, все другие йодтиронины (три-, ди- и монойодтиронины), присутствующие в биологических жидкостях человека, распадаются под влиянием тех же дейодиназ наружного и внутреннего колец, что и Т4. На почечных гомогенатах было прямо показано существование таких путей распада Т3 и рТ3.

Приведенные выше данные хорошо согласуются с представлением о почках как о важном регуляторе метаболизма тиреоидных гормонов у человека. Однако они ничего не говорят об относительной роли почек (по сравнению с другими внетиреоидными тканями) в общей деградации Т4, Т3 и рТ3. Для более прямого ответа на этот вопрос были применены два других подхода. Во-первых, у здоровых людей проводились балансовые исследования с определением артериовенозных различий (АВР) в концентрации основных йодтиронинов. При умножении АВР на величину почечного кровотока можно получить данные о почечной продукции (или экстракции) гормонов. Для Т4, Т3 и рТ3 установить АВР в почке не удалось, что свидетельствует о незначительности вклада почек в метаболизм этих соединений. В отличие от них можно легко наблюдать экстракцию 3,3'- Т2 и 3',5'-Т2 почками, составляющую в среднем 1,2 и 2,2 мкг/сут соответственно. Это покрывает 10 и 25% суточной продукции указанных метаболитов. Нельзя, однако, безоговорочно трактовать приведенные данные как свидетельство незначительной роли почек в метаболизме Т4, Т3 и рТ3.

Из-за высоких величин почечного плазмотока определение небольших, но важных величин АВР может быть затруднено. Кроме того, балансовые исследования позволяют регистрировать только результирующие различия. Иными словами, по крайней мере, для Т3 и рТ3 в почках вполне могли бы одновременно существовать их продукция и поглощение, протекающие с существенными, но близкими скоростями.

Роль почек в метаболизме тиреоидных гормонов оценивали также по экскреции тиронинов с мочой. При одновременном определении их концентрации в плазме можно рассчитать почечный клиренс. Суточная экскреция Т4 составляет от 2 до 8 мкг или около 2% от общего количества Т4, продуцируемого щитовидной железой и около 3% Т3, образующегося в организме за сутки.

О почечной экскреции других тиронинов имеется гораздо меньше сведений. Для рТ3 сообщалась величина, равная приблизительно 0,08 мкг/сут. На основании этих данных можно сделать важный вывод: переведя указанные величины в их молярные эквиваленты и приняв за общую суточную продукцию йодтиронинов щитовидной железой примерно 120 нмоль (Т4 и Т3 вместе), можно рассчитать, что общая экскреция неконъюгированных тиронинов, включая йодтиронины, покрывает всего лишь около 15% их продукции.

В плазме йодтиронины присутствуют в основном в виде связанной с белками фракции, и очень незначительное их количество находится в свободном (или несвязанном) виде. Если исходить из того, что только несвязанные йодтиронины проникают через капиллярный барьер почечных клубочков и, что концентрации йодтиронинов в плазме и клубочковом ультрафильтрате одинаковы, то по результатам определения клиренса можно судить о механизме (механизмах) их динамики в почечных канальцах.

Расчет клиренса требует независимых определений скорости почечной экскреции гормона и концентрации свободного гормона в плазме. Концентрацию свободного гормона определяют по произведению общего уровня гормона и величины свободной его фракции. Почечный клиренс Т4 рассчитывали в нескольких лабораториях, и полученные результаты обнаруживают хорошее совпадение, составляя для здоровых людей 26—30 мл/мин. Для рТ3 получена величина 26 мл/мин, совпадающая с клиренсом Т4. Клиренс Т3 оказывается гораздо более высоким, варьируя от 7 до 150 мл/мин.

Таким образом, показатели клиренса Т4 и рТ3 составляют около 1/3 клиренса эндогенного креатинина, что свидетельствует об их канальцевой реабсорбции. В отличие от этого клиренс Т3 превышает клиренс креатинина на 50—100%, что свидетельствует о его секреции в канальцах. Несмотря на несомненный интерес, который представляют приведенные данные, к ним следует относиться с определенной осторожностью, учитывая множество допущений и возможные ошибки при измерениях, необходимых для соответствующих расчетов. Эксперименты на изолированной перфузируемой почке позволяют более глубоко изучить этот вопрос. Недавно проведенные исследования, в которых осуществляли безбелковую перфузию изолированной почки крысы, обнаружили весьма высокую реабсорбцию Т3 и Т4 (около 90%) даже при сверхфизиологических концентрациях гормонов. Эти показатели канальцевой реабсорбции тиреоидных гормонов значительно превышают те, которые получены при определении клиренса у человека in vivo. Объясняется ли это несовпадение особенностями исследований или оно отражает видовые различия, в настоящее время не известно, также как и то, в какой степени реабсорбированный гормон разрушается и в какой он поступает интактным в венозную кровь почек.
Т3 — 3,5,3'-трийодтиронин
T4 — 3,5,3',5'-тетрайодтиронин или тироксин