Кальцитонин

Определение "Кальцитонин" в ЭБНБ

Сиквенс кальцитонина

Кальцитонин представляет собой пептидный гормон, состоящий из 32-х аминокислотных остатков, который в норме секретируется преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы (С-клетками). Уровень секреции кальцитонина регулируется сывороточной концентрацией ионов кальция и в высокой степени зависит от возраста и пола. Элиминация кальцитонина осуществляется печенью и почками. Пептид служит также маркером медуллярной карциномы щитовидной железы - одной из сигнальных опухолей синдрома множественных эндокринных неоплазий II типа.

Сиквенс кальцитонинов

История открытия кальцитонина

Гормон с выраженным гипокальциемическим действием, прямо противоположным по своей направленности эффектам парат-гормона, был открыт в 1962 в ходе экспериментов с использованием перфузии кровеносных сосудов, снабжающих щитовидную и паращитовидную железы, растворами с различной концентрацией ионов кальция. В частности, было установлено, что перфузия раствором с высокой концентрацией ионов кальция приводила к развитию быстрой и преходящей системной гипокальциемии. Развитие этого эффекта значительно замедлялось при тотальной паратиреоидэктомии. На основании этих фактов был сделан ошибочный вывод, что паращитовидные железы секретируют фактор, снижающий уровень сывороточного кальция при гиперкальциемии, который получил название кальцитонин. Несколько лет спустя другая группа исследователей установила, что в аналогичном эксперименте на фоне тотальной паратиреоидэктомии перфузия щитовидной железы приводила к более выраженному снижению уровня сывороточного кальция, чем у животных с удаленными паращитовидными железами и тиреоидэктомией. Было также обнаружено, что экстракты из ткани щитовидной железы также обладают гипокальциемическим действием. Гормон, обнаруженный в экстрактах, был назван тиреокальцитонин. В настоящее время доказана идентичность и установлена химическая структура этих факторов с гормональной активностью и в общеупотребительной практике принято название кальцитонин.

Экспрессия кальцитонин/CGRP гена

Кальцитонин обнаружен у всех позвоночных животных. У млекопитающих продукция кальцитонина осуществляется, главным образом, парафолликулярными клетками щитовидной железы, которые являются эмбриональными производными эктодермы и инкорпорируются в тканевую организацию щитовидной железы. У низших животных местом образования и секреции кальцитонина служат ультимобранхиальные железы, расположенные вне структуры щитовидной железы.

Концентрация кальцитонина

Присутствие кальцитонина обнаружено методами радиоиммунного анализа в спинномозговой жидкости, гипофизе, вилочковой железе, легких, желчном пузыре, печени и ряде других тканей. Физиологическое значение внетиреоидных источников продукции кальцитонина остается на сегодня неясным.

Сиквенс рецепторов кальцитонина

Структурная характеристика кальцитонина

Структурная организация кальцитонина человека была установлена на основании анализа экстрактов медуллярных карцином щитовидной железы - кальцитонин-секретирующей опухоли, происходящей из парафолликулярных клеток (С-клеток). В последнее время охарактеризованы кальцитонины 12 видов животных и проведен сравнительно-эволюционный анализ структуры молекулы. Оказалось, что общим является наличие одинаковых аминокислотных остатков в положениях 1-7, включая дисульфидную связь между остатками цистеина, остатка глицина в 28 положении и пролинамида на карбоксильном конце молекулы. Эти высоко консервативные последовательности являются критическими для проявления биологической активности соответствующих пептидов. Наибольшие различия наблюдаются в последовательности аминокислотных остатков внутренней части молекулы (с 10 по 27). При этом показано, что преобладание основных аминокислот повышает биологическую активность пептида и/или продолжительность действия. Так, установлено, что кальцитонин млекопитающих обладает наименьшей гормональной активностью (например, кальцитонин ультимобранхиальных желез лосося более чем в 20 раз превосходит кальцитонин человека по своему влиянию на снижение уровня сывороточного кальцитонина), что свидетельствует о некотором снижении физиологической роли биорегулятора в эволюционном ряду (см. рис.). Интересно также отметить большую продолжительность периода полуэлиминации гормонов других позвоночных при их введении млекопитающим, что послужило основой для создания фармакологических препаратов кальцитонина с пролонгированным действием.

Биосинтез кальцитонина

Синтез кальцитонина и родственного ему пептида детерминирован двумя генами — α и β, которые располагаются в 11-й хромосоме рядом с генами β-глобина и парат-гормона. α-Ген состоит из 6 экзонов, разделенных интронными вставками (рис.) и экспрессирован в С- клетках щитовидной железы. В результате различного сплайсинга экзонных последовательностей образуются две альтернативные мРНК. мРНК кальцитонина включает экзоны 1-5, а мРНК CGRP - экзоны 1-3, 5 и 6. Трансляция первой из них приводит к синтезу предшественника кальцитонина (про-кальцитонина), который состоит из 141 аминокислотного остатка, вторая мРНК служит для синтеза 128- аминокислотного полипептида, являющегося предшественником так называемого «пептида, генетически связанного с кальцитонином» (calcitonin gene-related peptide, CGRP). Синтез CGRP кодируется также в-геном, не содержащим экзона кальцитонина (поэтому некоторые авторы обозначают гены α- и β- как кальцитонин/CGRP-1 и /CGRP-2 соответственно).
мРНК про-кальцитонина синтезируется преимущественно в С-клетках щитовидной железы, тогда как CGRP - преимущественно в биполярных нейронах сенсорных ганглиев мозга.

Прогормоны затем подвергаются ограниченному протеолизу, который приводит к освобождению активных форм. Главный биологический эффект, приписываемый CGRP, заключается в опосредовании сосудистых нервных регуляторных влияний (показано его выделение из окончаний сосудодвигательных нервов с последующим развитием вазодилятации), хотя не исключается его функция как центрального нейромедиатора и возможное взаимодействие с рецептором кальцитонина.

Физиологические эффекты кальцитонина

Кальцитонин вызывает угнетение функциональной активности клеточных популяций остеокластов и остеоцитов и, следовательно, ингибирует резорбцию костной ткани. Этот компонент антигиперкальциемического действия опосредован прямым влиянием кальцитонина на остеолитическую активность, развивается в течение нескольких минут с момента стимуляции и является независимым от саморегуляторных механизмов костной ткани и функции почек, тонкого кишечника (и влияния парат-гормона (наличие рецепторов парат- гормона характерно для остеобластов). В случаях нарушения сравнительной стабильности костного матрикса (повышение мобильности) действие кальцитонина может привести к развитию гипокальциемии и гипофосфатемии.
При системном введении кальцитонин угнетает перистальтику кишечника и секрецию гастрина в желудке, однако, стимулирует кишечную секрецию.
В почках кальцитонин усиливает экскрецию фосфатов, ионов кальция и натрия, угнетает активность 1α-гидроксилазы, что уменьшает синтез кальцитриола (биологически активной формы витамина D3).
Наличие рецепторов кальцитонина в центральной нервной системе позволяет предположить нейромедиаторную роль этого пептида, однако, эта возможность требует подтверждения.
Фармакологические исследования кальцитонина показали его противовоспалительные свойства, способность ускорять заживление переломов и ран, а также антигипертензивные и урикозурические эффекты.

Использование кальцитонина как лекарственного средства является физиологически обоснованным при состояниях, которые сопровождаются усилением остеокластической резорбции костной ткани и вызванной этим гиперкальциемией. В этой связи кальцитонин успешно используется при болезни Педжета (деформирующем остеите), остеопорозе и синдроме гиперкальциемии. Ввиду гетерогенности сывороточного пула, для стандартизации активности препаратов кальцитонина используется биологическое тестирование препараты на крысах. Активность измеряется в международных единицах. Эффект однократной дозы продолжается 6-10 часов. Препарат используется как аэрозоль для интраназального введения (Miacalcin) в дозе 200 ME и парентеральных формах (Calcimar, Miacalcin, Calcitonin-Salmonine) в дозах 100 и 200 ME в 1 мл раствора для подкожных или внутримышечных инъекций.

Секреция кальцитонина

Биосинтез и секреция кальцитонина регулируется сывороточной концентрацией кальция. При возрастании уровня кальция в крови прямо пропорционально увеличивается продукция кальцитонина и наоборот. При низкой сывороточной концентрации ионов кальция содержание кальцитонина находится на предельно низком или не определяемом уровне (рис.). В норме содержание циркулирующего кальцитонина составляет около 10 пг/мл. Период полуэлиминации составляет около 10 мин, метаболический клиренс порядка 8-9 мл/кг-мин.

В системном кровотоке кальцитонин может быть представлен множественными формами - как свободный мономер (Мг 3.600 Да) или в олигомерной форме (Мг 6.000). Не исключены, однако, ошибки определения, вызванные перекрестным реагированием с биосинтетическими предшественниками.

Секреция кальцитонина может быть вызвана действием различных биорегуляторов, включая катехоламины, глюкагон, гастрин и холецистокинин, хотя физиологическое значение ответной реакции на эти стимулы не определено. В клинической практике для оценки секреции кальцитонина обычно используют провокационный тест с введением кальция глюконата или пентагастрина. Этот же тест используется как скрининговый при диагностике синдрома множественных эндокринных неоплазий II типа.

Следует предполагать роль кальция как первичного регулятора продукции кальцитонина, в том числе при использовании гастроинтестинальных пептидов из семейства гастрина-холецистокинина, так как последние, в свою очередь, повышают абсорбцию ионов кальция в кишечнике.

Окончательно роль кальцитонина в регуляции кальциевого гомеостаза все же не ясна. Так, пациенты, перенесшие тотальную тиреоидэктомию, у которых уровень сывороточного кальцитонина находится ниже пределов детекции, характеризуются нормальными показателями обмена кальция и состояния костной системы. Наоборот, высокие концентрации кальцитонина (в 50-5.000 раз выше нормы) обнаруживаются в плазме крови и моче у пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы без ответных изменений со стороны костной системы. Вероятно, в последнем случае в основе утраты чувствительности к действию кальцитонина лежит продукция аутоантител к пептиду и десенситизация рецепторов.

Рецептор кальцитонина

Рецептор кальцитонина был клонирован в 1992 году. Оказалось, что он относится к семейству 7-TMS (содержит 7 трансмембранных сегментов) рецепторов, однако, при этом не обнаруживает гомологии с другими представителями «классических семейств рецепторов». Слабое структурное подобие выявляется при сопоставлении со структурами секретина и парат-гормона/парат-гормон-связанного белка, (рис.). Связывание лиганда сопровождается активацией аденилатциклазной системы, фосфоинозитольного и Са⁺⁺-зависимого внутриклеточных сигнальных путей.

"ЭБНБ" >> "К" >> "КА" >> "КАЛ"

Статья про "Кальцитонин" в Энциклопедии БНБ была прочитана 22936 раз

Коптим скумбрию в коробке

Панайпай