Тироксинсвязывающие транспортные белки плазмы крови

Определение "Тироксинсвязывающие транспортные белки плазмы крови" в ЭБНБ

Используются сокращения: 3,5,3',5'-тетрайодтиронин - Т4; 3,5,3'-трийодтиронин- Т3.
Представлены тироксинсвязывающим глобулином (ТСГл), тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА), альбумином, семейством апопротеинов, среди которых наибольшее значение имеет АпоА-I, и группой иммуноглобулинов, среди которых наиболее важен IgM. Основные сведения об этих белках приведены в таблицах.

Важнейшие белки, связывающие и транспортирующие тиреоидные гормоны в плазме крови человека

ТСГл в норме является минорным компонентом сыворотки крови и представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 54 кДа, содержащий от 15 до 21% углеводных остатков по массе. Апопротеиновая часть молекулы состоит из 395 аминокислотных остатков (44180 Да от общей массы) и по своей аминокислотной последовательности близка к тем, которые имеют место у белков семейства сериновых антипротеаз; с^-антихимотрипсина (58% гомологии), с^-антшрипсина (53% гомологии) и антитромбина III (27%), однако, ТСГл не обладает антипротеазными свойствами. В структуре ТСГл установлено 6 потенциальных мест гликозилирования в положениях 16, 79, 145, 175, 233 и 391, четыре из которых содержат олигосахаридные цепи, присоединенные N-гликозидными связями к остаткам аспарагина. В нормальных условиях в составе молекулы может быть 10 остатков сиаловой кислоты. Олигосахаридные цепи и остатки сиаловых кислот определяют микрогетерогенность пула ТСГл в крови и в значительной степени влияют на период полуэлиминации белка. Так, например, установлено, что ТСГл, лишенный в своей структуре сиаловых кислот, имеет очень высокую скорость клиренса за счет быстрого поглощения гепатоцитами, поверхностные рецепторы которых способны связывать многие асиалогликопротеины. При гиперэстрогенемии, вызванной беременностью или гормональной терапией, содержание остатков сиаловой кислоты в молекуле ТСГл возрастает, что уменьшает скорость его метаболического клиренса на 15% и ведет к повышению уровня ТСГл и общего уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови.

Ген, кодирующий синтез ТСГл, представлен единственной копией из приблизительно 8 тыс пар оснований и располагается в средней части длинного плеча Х-хромосомы между полосами 11q и 23q. Кодирующая область гена состоит из 1245 пар оснований, представленных 4 экзонами, 5-й экзон является нетранскрибируемым. Установленные на сегодня последовательности нуклеотидов гена ТСГл содержат участки, чувствительные к действию тиреоидных гормонов и эстрогенов, что может быть интерпретировано как наличие прямого регуляторного механизма, индуцирующего синтез транспортного белка.
Третичная структура ТСГл организована в форме двух близких по пространственной организации доменов, содержащих примерно одинаковое число α-спиралей и β-структур.

Каждая молекула этого белка имеет одно место для связывания Т3 или Т4. Взаимодействие ТСГл с обоими тиреоидными гормонами является обратимым, а период полужизни комплексов ТСГл-Т4 составляет 39 с и ТСГл-Т3 - 4 с. ТСГл синтезируется в печени, его концентрация в сыворотке крови в норме составляет 15-30 мг/л или 280-560 нмоль/л. Время полужизни в циркуляторном русле составляет 5 дней.

Повышение уровня ТСГл в крови наблюдается при ряде заболеваний печени (например, при остром вирусном гепатите, хроническом активном гепатите, первичном циррозе, гепатоклеточной карциноме). Так как в состав молекулы тироксинсвязывающего глобулина входят остатки углеводов, то он быстро захватывается из кровотока рецепторами на поверхности гепатоцитов, поэтому при заболеваниях печени скорость его разрушения может уменьшаться из- за уменьшения скорости захвата из крови, и он может накапливаться в кровотоке. Уровень ТСГл изменяется при гипо- и гипертиреозе; почти вдвое возрастает при беременности, при этом в составе ТСГл нарастает содержание его фракции ТСГл-1 с 1% до 8% к концу беременности.

Не исключено, что ТСГл или, возможно, ТСГл-1 могут выполнять функцию переноса Т4 через плаценту на ранних этапах эмбриогенеза пока собственные гормоны плода еще не вырабатываются или их недостаточно. ТСГл связывает 67-70% Т4 циркулирующего в крови и около 80% Т3. Будучи полностью насыщенным ТСГл может транспортировать около 20 мкг Т4 в 100 мл крови.

Врожденная, сцепленная с Х-хромосомой, недостаточность ТСГл, встречается с частотой 1 на 2500 родившихся. Врожденное повышение ТСГл встречается редко и сопровождается повышенными концентрациями общих Т4 и Т3, нормальными уровнями свободных гормонов и ТТГ.

Салицилаты, фенитон, фенилбутазон, диазепам, фуросемид могут связываться с ТСГл и ингибировать связывание с ним Т4 и Т3. Способностью связываться с ТСГл обладают свободные жирные кислоты. Поэтому, гепарин, активирующий липопротеин липазу, под действием которой высвобождаются свободные жирные кислоты, повышает уровень свободных тиреоидных гормонов. Андрогенные стероиды и глюкокортикоиды понижают уровень ТСГл.

Отличительной особенностью ТСГл является то, что он не только транспортирует тиреоидные гормоны в сыворотке крови, но и может выполнять функцию переносчика гормона через клеточную мембрану. В основе механизма такого переноса, по-видимому, лежит интернализация тройного комплекса Т4 - ТСГл - рецептор ТСГл.

ТСПА - тироксинсвязывающий преальбумин (транстиреин) - является негликозилированным, массой 55 кДа тетрамером идентичных субъединиц, каждая из которых является глобулярным полипептидом, состоящим из 127 аминокислотных остатков. Время полужизни комплекса ТСПА - Т4 составляет 7,4 с, а с Т3 - 1 с. Образование этих комплексов ингибируется ацетилсалициловой кислотой и салицилатами.

Образуется ТСПА в основном в печени, паутинном сплетении мозга, ЦНС, время его полужизни составляет около 2 суток. Концентрация его в сыворотке составляет 120-240 мг/л или 2250-4300 нмоль/л и изменяется при заболеваниях островкового аппарата поджелудочной железы, амилоидной полинейропатии и другой соматической патологии. Длительное повышение в сыворотке крови уровня фактора некроза опухолей, не достигающее пирогенного или аноректического действия, вызывает понижение связывания Т4 с ТСПА и повышение содержания свободного Т4.

Комплекс ТСПА-гормон может проникать через плазматическую мембрану в клетки мишени. Предполагается, что его относительно высокая концентрация в спинномозговой жидкости может способствовать доставке тиреоидных гормонов в мозг. Глиальные клетки имеют специальные рецепторы транстиреина, что может способствовать захвату Т4 из комплекса ТСПА - гормон в эти клетки. Наибольшее количество Т4 и Т3 мозг получает через капилляры кровеносной системы и, возможно, что поступление гормонов через паутинное сплетение может обеспечивать более избирательную их доставку в мозг. Предполагается, что транспорт Т4 в клетку может осуществляться в связанном с ТСПА виде после взаимодействия последнего с рецепторами плазматической мембраны и интернализации образовавшегося комплекса.

ТСПА играет важную роль в срочной доставке гормонов в ткани, т.к. его сродство к тиреоидным гормонам низкое, и комплекс белок- переносчик быстро и легко диссоциирует. Скорость образования преальбумина в 50 раз выше, чем тироксинсвязывающего глобулина, но в 25 раз ниже, чем альбумина. Скорость его синтеза уменьшается при соматических заболеваниях и недостаточном питании, а пониженный уровень ТСПА в сыворотке крови является индикатором недостаточности белкового питания. ТСПА связывает около 10% Т4 циркулирующего в крови и около 9% - Т3.

Альбумин синтезируется печенью и секретируется в кровоток, его концентрация в сыворотке в норме составляет около 42 г/л, время полужизни в циркуляторном русле - 13 суток. Известно, что альбумин связывает многие вещества, осуществляя для них транспортные функции. Поэтому связывание альбумином тиреоидных гормонов ингибируется, в частности, жирными кислотами и другими органическими анионами, которые могут транспортироваться этим белком. Предполагается, что альбумин может способствовать, за счет связывания со своими рецепторами на гепатоцитах, более усиленному поглощению тиреоидных гормонов печенью. Связывает около 15-20% Т4, циркулирующего в крови и возможно 11% или более - Т3. В структуре альбумина установлено наличие 1 высокоаффинного центра связывания тиреоидных гормонов и 5 - с меньшей аффинностью. Комплекс альбумин-тиреоидные гормоны легко диссоциирует и поэтому является важным источником свободных гормонов для тканей. Связывание альбумина с тиреоидными гормонами уменьшается в присутствии жирных кислот, анионов (С1-), триптофана.

Развивающаяся при циррозах печени, нефрозах, гипоаль- буминемия приводит к понижению общего уровня тиреоидных гормонов, но уровень свободных гормонов при этом не понижается. В случаях некоторых видов врожденных семейных дисальбуминемий до 25% альбумина может быть представлено формой, обладающей повышенным сродством к Т4. Такие заболевания сопровождаются повышенным уровнем общего Т4 (гипертироксинемией), но нормальным уровнем свободного Т4.

Апопротеины являются тироксинсвязывающими компонентами липопротеидных частиц крови. Однако, из всех липопротеинов (ЛП) наибольшее сродство к Т4 проявляет апо-l липопротеинов высокой плотности (Ка 107-108 М-1, один связывающий центр в макромолекуле). Связывание комплексов ЛП-Т4 с рецепторами липопротеинов на поверхности клеток может способствовать доставке Т4 в клетки. Апопротеины могут переносить до 3% Т4 и около 6% Т3.

Иммуноглобулины, в частности IgM, стимулируют связывание Т4 с плазматическими мембранами микроворсинок плаценты. Относятся к низкоаффинным тироксинсвязывающим белкам. Отличие комплексов lg-тиреоидный гормон от комплексов антиген-антитело состоит в отсутствии способности первого взаимодействовать с С1-компонентом системы комплемента. Некоторые другие характеристики тироксинсвязывающих белков крови приведены в табл.

Некоторые характеристики метаболизма тироксинсвязывающих белков человека

Таким образом, около 99,6% тиреоидных гормонов плазмы крови связывается тироксинсвязывающими белками. Свободные гормоны щитовидной железы (около 0,4%) находятся в плазме в термодинамическом равновесии с белковосвязанными гормонами в плазме и тканях. Свободные гормоны являются физиологически активными и их уровень влияет по принципу обратной связи на секрецию гипофизом ТТГ и поступление тиреоидных гормонов в кровь из щитовидной железы.

Имеется достаточно много клинических примеров генетически обусловленных нарушений образования тироксинсвязывающих белков. Такие состояния могут проявляться повышением, понижением концентрации или даже полным отсутствием одного из транспортных белков в крови. Однако, эти изменения существенно не отражаются на состоянии тиреоидного статуса или здоровья, так как, несмотря на возможные в таких случаях повышения или понижения общего уровня Т4 или Т3 в крови, концентрации в сыворотке свободных Т4 и Т3 остаются в пределах нормы. Тиреоидные гормоны проявляют свое действие будучи в свободном состоянии, что определяется в первую очередь концентрацией свободных тиреоидных гормонов в сыворотке крови и поэтому транспортные белки не влияют непосредственно на развитие гормональных эффектов. Скорость доставки тиреоидных гормонов также пропорциональна их сывороточной концентрации в свободном виде.

Так как транспортные белки являются депо Т4 и Т3, они являются буфером против резких изменений функции щитовидной железы. Если ввести в кровоток гормоны в дозе, эквивалентной величине дневной экскреции их щитовидной железой, то это приведет к повышению концентрации Т4 в кровотоке только на 10%. После удаления щитовидной железы, лишь спустя неделю концентрация Т4 в плазме уменьшается на 50%. Связывая Т4 и Т3, белки предотвращают их фильтрацию в почках и выделение с мочой.

Хотя только около 0,04% общего Т4 и около 0,4% общего Т3 находятся в свободном активном состоянии, но они не только обеспечивают эффекты тиреоидных гормонов в тканях-мишенях, но также отвечают за обратную связь с гипофизом.
Химическое равновесие между свободной и связанной формами Т4 определяет распределение гормона между свободным Т4 и Т4-ТСГл фракциями, что описывается следующими уравнениями:
T4 + ТСГл = Т4-ТСГл (1)
Кд = [Т4-ТСГл]/[Т4]x[ТСГл] (2)
где Кд - константа равновесия.
свободный Т4/связанный Т4 = [Т4]/[Т4-ТСГл] = 1/Кд[ТСГл] (3)

Временное уменьшение концентрации свободного Т4, вызванное снижением секреции щитовидной железы, может быть быстро исправлено диссоциацией комплекса Т4-ТСГл (уравнение 1). Подобно этому, временное повышение свободного Т4 может быть быстро скомпенсировано связыванием избытка Т4 с ТСГл, который имеет дополнительные, не занятые места связывания. Существенное уменьшение или увеличение дневной секреции Т4 в результате нарушения функций щитовидной железы ведет к существенному уменьшению или увеличению обоих - связанной и свободной фракций.

Первичные изменения концентраций ТСГл сами по себе влияют на отношение фракций свободного и связанного Т4 (уравнение 3). В этом случае в норме щитовидная железа должна соответственно увеличить или уменьшить скорость секреции гормонов пока не восстановится такое новое равновесное состояние, что абсолютный уровень свободного Т4 не станет нормальным.

Когда при острых заболеваниях печени, беременности или лечении эстрогенами уровень ТСГл в сыворотке возрастает, вначале это будет вести к уменьшению уровня свободного Т4 в сыворотке (уравнение 1), но под действием отрицательной обратной связи это приведет затем к увеличению секреции ТТГ. Последний будет стимулировать секрецию щитовидной железой больших количеств Т4 с тем, чтобы повысить связанный Т4 до значения, когда в соответствии с уравнением (1) произойдет восстановление уровня свободного Т4 до нормы.

При хронических заболеваниях печени (например, циррозе) или заболеваниях почек (например, нефротическом синдроме), уровень сывороточного ТСГл уменьшается либо из-за уменьшения синтеза или из-за потери белков с мочой. При этом противоположные механизмы, в сравнении с только что описанными, будут понижать секрецию Т4 щитовидной железой и восстанавливать нормальное значение Т4.