Тиреоглобулин и образование тироксина и 3,5,3-трийодтиронина

Определение "Тиреоглобулин и образование тироксина и 3,5,3-трийодтиронина" в ЭБНБ

Промотор гена, кодирующего синтез тиреоглобулина

Тиреоглобулин является ключевым белком щитовидной железы и служит как матрица для синтеза тиреоидных гормонов, а также для их внутрижелезистого депонирования и дозированного высвобождения. По своей химической структуре тиреоглобулин представляет гликопротеин с молекулярной массой около 660.000 Да и коэффициентом седиментации 19S, состоящий из двух субъединиц. Содержит 10% углеводов в форме остатков маннозы и 0,1-1% йода от общей массы. Белок содержит 5.496 аминокислотных остатка, включая 134 тирозильных остатка. Только 18 из них в норме йодированы, а в состав тироксина обычно включается только 2-4 остатка из них. Таким образом, синтез 3,5,3',5'-тетрайодтиронина (тироксин, Т4) является высокоэнергозатратным: для синтеза 2-4 молекул Т4 требуется синтезировать молекулу тиреоглобулина с молекулярным весом 660.000 Да. Около 75% молекулы тиреоглобулина представлены повторяющимися по структуре доменами, которые не являются его гормоногенными участками. Тиреоглобулин синтезируется в эндоллазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи тироцитов и экскретируется ими посредством экзоцитоза в виде гранул, содержащих также фермент пероксидазу.

Образование тироксина

К различным участкам полипептидной структуры тиреоглобулина могут образовываться антитела. Вероятно, при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, образующиеся антитела взаимодействуют с участками молекулы тиреоглобулина, используемыми для йодирования и образования Т4 и 3,5,3'-трийодтиронина (Т3). Эти участки по своей структуре сходны со структурой фермента ацетилхолинэстеразы.

Антитела к тиреоглобулину одновременно взаимодействуют с компонентами соединительной ткани орбиты глаза, глазных мышц, ферментом ацетилхолинэстеразой. Возможно, что такая аутоиммунная реакция является причиной изменений со стороны тканей орбиты глаза при тиреотоксической офтапьмопатии.

Тиреоглобулин. выделенный из опухолевых участков (фолликулов) щитовидной железы, имеет измененный состав и нарушенную структуру. Он содержит меньше остатков сиаловых кислот. В норме лишь следовые количества тиреоглобулина поступают в кровоток из щитовидной железы, и увеличение содержания тиреоглобулина в сыворотке крови является одним из критериев дифференциальной диагностики рака щитовидной железы.

Ген, кодирующий у человека синтез тиреоглобулина располагается в длинном плече 8-ой хромосомы (8q24) дистальнее c-myc онкогена и связан с генами карбоангидразы II и MOS-протоонкогеном. Транскрипция гена тиреоглобулина стимулируется под действием ТТГ и тормозится после гипофизэктомии или после введения Т3.

При участии пероксидазы в фолликулах осуществляется следующий этап синтез Т4 и Т3 из йодированных тирозинов. Две молекулы дийодтирозинов вступают в окислительную реакцию конденсации. В ходе этой реакции отщепляется боковая цепочка дегидроаланина от молекулы дийодтирозина, образующей наружное кольцо. При этом образуется тетрайодтиронин - Т4. Если конденсируются МИТ и ДИТ, образуется трийодтиронин -Т3, если же конденсируются ДИТ и МИТ образуется, по-видимому, 3,3',5'-трийодтиронин (реверсивный трийодтиронин , pT3). Существуют две точки зрения по динамике реакции конденсации. Одна из них постулирует, что йодтирозины конденсируются в йодтиронины будучи присоединенными к тиреоглобулину (внутримолекулярное соединение). Другая постулирует, что молекула дийодтирозина, которая образует наружное кольцо, сначала отщепляется от тиреоглобулина и затем вступает в реакцию конденсации (межмолекулярное соединение).
При нормальной функции щитовидной железы у взрослого человека процентное распределение йодированных соединений составляет: МИТ - 23%; ДИТ - 33%; Т4 - 35%; Т3 - 7% и рТ3 - следовые количества.

Некоторые наследственные формы зоба характеризуются тем, что в щитовидной железе образуется нормальное количество дийод- и монойодитирозинов, но образование Т4 и Т3 при этом снижено. Причинами такого дефицита тиреоидных гормонов является нарушение реакции конденсации тирозинов в тиронины. Это могло бы быть связано с генетическими дефектами структуры фермента тиреопероксидазы, но тогда, поскольку этот же фермент обеспечивает йодирование тирозильных остатков тиреоглобулина, должны были бы быть нарушены процессы образования йодтирозинов. Поэтому нарушение образования Т4 и Т3 при нормальном уровне образования дийод- и монойодтирозинов скорее может быть связано с генетическими дефектами структуры самого тиреоглобулина.

Поскольку реакции конденсации йодированных тирозильных остатков катализируются тиреопероксидазой, то ингибиторы активности этого фермента - пропилтиоурацил, метимазол и карбимазол при их введении в организм, например при гипертиреоидизме, блокируют синтез тиреоидных гормонов.

На степень йодирования тиреоглобулина влияет также поглощение йода тироцитами. При дефиците йода может уменьшаться степень йодирования тиреоглобулина, особенно если к тому же имеется нарушение структуры гена, кодирующего синтез этого белка.