Лимфогранулематоз

Определение "Лимфогранулематоз" в ЭБНБ

Относится к группе опухолевых ретикулезов, характеризуется увеличением лимфоузлов, лихорадкой, профузными потами и кожным зудом. По частоте заболевания лимфогранулематоз стоит на втором месте среди других гемобластозов. По статистике, в США (MacMahon, 1966) заболеваемость лимфогранулематозом составляет 3,5 на 100,000 населения; в Латвийской ССР - 1,7; в за 1969 - 1972 гг. составила 3,78. Отмечается некоторый рост заболеваемости за последние 30 лет.

Этиология лимфогранулематоза до настоящего времени остается неизвестной. В отношении распространения патологического процесса существует 2 точки зрения. Согласно одной из них для лимфогранулематоза характерно первичное системное поражение лимфоретикулярной ткани с аутохтонным ростом в любом месте, где имеется эта ткань. По мнению других, лимфогранулематоз представляет собой уницентрическую опухоль с метастазированием по лимфатическим путям.
Сторонники последней точки зрения считают клетку Березовского - Штернберга опухолевой, находя в ней при фазово-контрастной микроскопии сходство с раковыми клетками.

Патологическая анатомия. Пораженные лимфогранулематозом лимфатические узлы на разрезе серовато-белые или серовато-розовые с желтоватыми тяжами соединительной ткани. Селезенка темно-красного цвета с множественными узелками различной величины серовато-белого цвета, отчего получила название порфирной. Такие же изменения находят в печени, костном мозге и других органах. При гистологическом исследовании наблюдается картина продуктивно-пролиферативного процесса с образованием гранулем, отличающихся полиморфизмом клеточных элементов с наличием типичных гигантских клеток Березовского - Штернберга. В некоторых случаях отмечается преобладание плазматических клеток, в грануляционной ткани часты некрозы.

На симпозиуме в Нью-Йорке в 1965 г. была принята гистологическая классификация Luces с соавторами: 1) лимфогистиоцитарный вариант; 2) нодулярный склероз; 3) смешанно-клеточный и 4) ретикулярный варианты. Решающим для диагноза лимфогранулематоза всегда является обнаружение клеток Березовского - Штернберга, патогномоничных для этого заболевания.

Клиническая картина и симптоматика. Болезнь начинается с легкого недомогания, быстрой утомляемости, затем появляются в какой-нибудь из регионарных областей увеличенные лимфоузлы, которые не беспокоят больного. Чаще всего вначале увеличиваются лимфоузлы (в 60 - 70%), реже заболевание начинается с общих симптомов: повышение температуры, кожный зуд, потливость. Лимфоузлы вначале эластичны, с течением времени уплотняются, иногда спаиваются между собой, образуя конгломераты. При поражении медиастинальных лимфоузлов может быть сухой кашель, тяжесть в груди, а позднее компрессионный синдром. Картина крови не является абсолютно специфичной, кроме того, она во многом зависит от стадии процесса. Однако наиболее типичным считается в начале заболевания небольшой лейкоцитоз, относительная лимфопения, иногда моноцитоз и значительно ускоренная СОЭ. Селезенка при лимфогранулематозе поражается часто, хотя размеры ее не всегда резко увеличены. Печень бывает увеличена в большей степени вследствие токсико-аллергического гепатита. Частота поражения легких, по данным различных авторов, составляет 15 - 35% и в значительном проценте случаев сопровождается выпотом в плевральную полость. Заболевание плевры может быть самостоятельным, без поражения легких; по мере накопления жидкости развивается картина экссудативного плеврита. Плевральная жидкость, как правило, бывает прозрачной, темноватого цвета, при прорастании грудного протока - хилезного характера. Развитие отдельных симптомов зависит от локализации пораженных лимфоузлов и стадии заболевания. Генерализация процесса влечет за собой развитие интоксикации: лихорадка, проливные поты, кожный зуд, значительная потеря в массе. В зависимости от. течения процесса различают острую, подострую и хроническую формы заболевания. По степени распространенности процесса с учетом клинических проявлений была принята международная клиническая классификация, выделяющая в течении лимфогранулематоза 4 стадии:
I стадия - локализованная, процесс ограничивается одной или двумя смежными областями по одну сторону диафрагмы.
II стадия - регионарная, поражены более 2 групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы и средостение.
III стадия - генерализованная, поражение по обе стороны диафрагмы, но не выходящее за пределы лимфоузлов, селезенки и вальдейерова кольца.
IV стадия - диссеминированная, в процесс помимо лимфоузлов вовлечены другие органы. Все стадии подразделяются на группы: А - без интоксикации и Б - с явлениями интоксикации.

Заболевание протекает циклически, обострения сменяются ремиссиями. С течением времени ремиссии делаются короче, обострения протекают тяжелее, прогрессирует анемия, истощение, усиливается интоксикация, заканчивающаяся гибелью больных.

Диагностика. Установление диагноза лимфогранулематоза в стадии развернутой картины не представляет особенных трудностей. Увеличение лимфоузлов, селезенки и печени, лихорадка, профузные поты, наличие кожного зуда с характерными изменениями картины крови являются основанием для диагноза. В начальном периоде заболевания тогда, когда отсутствуют симптомы интоксикации, решающее значение имеет биопсия лимфоузла с последующим гистологическим исследованием. Трудности представляет установление истинной стадии заболевания, от чего зависит выбор правильного метода лечения. Для определения состояния лимфоузлов и органов брюшной полости, чаще всего поражающихся при лимфогранулематозе, используют дополнительные методы исследования, к которым относится прямая нижняя лимфография, дающая возможность определить поражение подвздошных и парааортальных лимфоузлов. С этой же целью используют радиоизотопное скеннирование лимфоузлов с мелкодисперсным радиоактивным золотом и пертехнетатом. Для определения состояния селезенки используют радиоизотопное исследование ее с эритроцитами, меченными радиоактивным хромом, а также ангиографию. Специфическое поражение печени с достоверностью установить трудно, применяя даже дополнительные методы в виде радиоизотопного скеннирования, портографии, определения щелочной фосфатазы. В связи с этим в последние годы широко распространена пробная лапаротомия для ревизии брюшной полости и экстирпации селезенки - органа, чаще всего поражающегося при лимфогранулематозе.

Дифференцировать лимфогранулематоз нужно с банальным лимфаденитом, туберкулезным поражением лимфоузлов, саркоидозом - Бека - Шауманна, инфекционным мононуклеозом, метастазами рака других локализаций, а также с другими гемобластозами, в первую очередь лимфосаркомой, ретикуло-саркомой, болезнью Брилла - Симмерса, а также лимфолейкозом.

Лечение. Выбор метода лечения зависит в основном от стадии заболевания. Основным методом лечения I и II стадии лимфогранулематоза является лучевая терапия по радикальной программе, основные принципы которой заключаются в облучении не только очагов поражения в дозе, вызывающей разрушение всех опухолевых элементов (4000 - 5000 рад), но и регионарных зон субклинического метастазирования в дозе 3000 - 3500 рад. Облучение по радикальной программе с использованием крупных полей должно проводиться на гамма-терапевтических аппаратах типа «Рокус», «Луч», а также на аппаратах тормозного излучения (линейный ускоритель, бетатрон). Лучевая терапия по радикальной программе проводится 2 методиками. По методике мантиевидного облучения (champ en manteler), основанного на облучении с использованием встречных (переднего и заднего) больших фигурных полей. При этом облучаются одновременно шея, надключичные области, подмышечные впадины, средостение и корни легких.

Верхняя граница наддиафрагмального поля находится на уровне сосцевидного отростка височной кости, нижняя - соответствует диафрагме. Специальными свинцовыми блоками экранируется гортань, большая поверхность легких, головки плечевых костей, позвоночник.

По методике последовательного лечения облучение проводят широкими регионарными- полями (в первую очередь зон поражения, а затем зон возможного распространения), со встречных полей, формирование которых производится в соответствии с топографией опухолевого процесса, с помощью свинцовых блоков различной формы толщиной в 5 см. При облучении лимфоузлов средостения доза на очаг с переднего поля может быть в 2 - 3 раза больше, чем с заднего. После дозы в 2000 рад на средостение необходимо проводить повторное рентгенологическое исследование, выявляющее, как правило, уменьшение опухоли, что дает возможность сформировать новые поля меньших размеров, дальнейшее облучение средостения проводится с экранированием свинцовым блоком спинного мозга. Облучение проводят ежедневно, разовая доза в очаге 200 - 220 рад, недельная 1000 - 1200 рад. По окончании облучения наддиафрагмальных областей делается перерыв на 1 - 1,5 мес, после которого начинается II этап облучения - облучение поддиафрагмальных областей. Селезенка, парааортальные и пахово-подвздошные лимфоузлы облучают отдельными полями.
При III стадии лимфогранулематоза предпочтительнее проводить комплексную терапию: лучевая терапия на фоне химио- и гормонотерапии.

Больным, у которых перед началом лучевой терапии независимо от стадии заболевания обнаружены признаки интоксикации, целесообразно назначать 2 - 3 инъекции винбластина. В IV стадии болезни использование лучевой терапии может иметь чисто паллиативный эффект. В этих случаях для декомпрессии и снятия болевого синдрома производят местное облучение очага поражения в дозе 4000 - 4500 рад.

Из химиопрепаратов наиболее эффективными являются алкилирующие соединения (новэмбихин, циклофосфан, допан, лейкеран, дегранол), антибиотики (брунеомицин), препараты из барвинка розового (винбластин, винкристин) и производные метилгидразина (натулан). Новэмбихин назначают по 10 мг внутривенно через день, суммарно до 150 мг, циклофосфан - по 200 мг ежедневно или 400 мг через день, или 1 г - 1 раз в неделю внутривенно, суммарно до 10 - 12 г. Допан - по 8 - 10 мг внутрь 1 раз в 5 дней, суммарно 60 - 80 мг. Лейкеран - внутрь по 15 - 20 мг в день, суммарно до 500 мг, дегранол - по 50 мг внутрь ежедневно или по 100 мг внутривенно через день, суммарная доза до 1500 мг. Внутривенно назначают брунеомицин 250 - 500 кг 2 раза в неделю, суммарная доза 3000 - 4000 мкг; винбластин - 10 - 15 мг 1 раз в неделю, суммарно 100 - 120 мг; винкристин - 0.1 - 0,15 мг/кг 1 раз в неделю, суммарно до 15 мг. Натулан назначают внутрь ежедневно в дозе от 50 до 300 мг, суммарная доза 8 - 10 г. Указанные суммарные дозы являются ориентировочными, так как основным критерием для продолжения лечения является полученный эффект. В случае его отсутствия необходимо назначить другой препарат. Полихимиотерапия показана многократно лечившимся больным при появлении устойчивости к ранее применявшимся препаратам, а также при очень обширном поражении. Существует несколько схем полихимиотерапии: схема МОПП - эмбихин 6 мг/м² в 1-й и 7-й день, винкристин - 1,4 мг/м² во 2-й и 8-й день, натулан - 100 мг/м² ежедневно в течение 14 дней, преднизолон - 40 мг/м² ежедневно, снижая на 5 мг каждые 4 дня. В этой схеме натулан можно заменить метатрексатом - 20 мг/м² 2 раза в неделю. Хороший эффект дает: винбластин - 10 мг внутривенно 5 раз в неделю, циклофосфан – 1 г 1 раз в неделю, преднизолон - 20 мг ежедневно.

Лечение по этим схемам проводят короткими 2-недельными курсами с такими же перерывами. Курсы повторяют 3 - 5 раз. Можно сочетать винбластин (10 мг 1 раз в неделю), брунеомицин (200 мг 2 раза в неделю) и преднизолон - 40 мг/м² с 2-недельными курсами. Винбластин применяют в сочетании с циклофосфаном и лейкераном.

Кортикостероидные гормоны не следует назначать в начальных стадиях заболевания. В III и IV стадии кортикостероиды используют широко в сочетании с цитостатическими средствами, но можно использовать самостоятельно при других стадиях процесса, осложняющихся явлениями аутоиммунной агрессии. При изолированных формах лимфогранулематоза показано оперативное вмешательство.

В послеоперационном периоде проводят химиотерапию. Больным в любой стадии с группой Б после проведенного курса лечения назначают поддерживающую терапию для продления сроков ремиссии. При этом используют лейкеран (хлор-бутин) - 10 мг 2 раза в неделю или винбластин - 10 мг 1 раз в 7 - 10 дней на протяжении длительного времени, под контролем состояния гемопоэза. Прогноз при всех формах лимфогранулематоза малоутешительный, однако при медленно текущей форме рано начатое лечение может продлить жизнь на 15 - 20 лет.