Опухоли молочной железы

Определение "Опухоли молочной железы" в ЭБНБ

Рак молочной железы в ряде стран занимает первое место среди опухолей у женщин. В последнее десятилетие заметно увеличение заболеваемости раком молочной железы (РМЖ); по статистическим данным, на 100 000 жителей в Японии - 8, Польше - 14, Канаде, Дании, США - 50 - 60, - 12,4 больных. Рак молочной железы в возрасте 45 - 55 лет встречается в 15 - 30 раз чаще, чем в 21 - 30 лет.

Этиология и канцерогенез. Этиологические факторы не установлены. Недоказанной осталась гипотеза о роли онковирусов и возможности их активации при помощи горметальных факторов, химических и физических канцерогенов.

Более четко вырисовывается значение патогенетических факторов, как конституциональных, так и функциональных, которые можно с определенной осторожностью положить в основу формирования групп повышенного риска. При наличии рака молочной железы у матери у ее дочерей риск заболеть такой же болезнью увеличивается в 2 раза, а при наличии опухоли в доменопаузальном периоде - в 3 раза. Наличие рака молочной железы в возрасте 20 - 39 лет увеличивает риск в 4 - 7 раз. Заболевание сестры 20 - 39 лет увеличивает риск у других сестер в 9 раз, в более позднем возрасте - в 2 раза. Наличие рака молочной железы по мужской линии увеличивает риск в общем в 3 раза. Рак молочной железы встречается чаще у женщин ростом выше 170 см и массой тела более 80 кг и при массе плода более 5 кг. Фактором, способствующим возникновению рака молочной железы в доменопаузальном периоде, считается! menses позднее 13 лет, первая беременность позднее 30 лет, недостаточно длительное кормление грудью; в постменопаузальном периоде - менопауза позднее 55 лет, нарушение гипоталамо-гипофизарной регуляции (ФСГ, пролактин - релизинг-факторы и их ингибиторы), гиперхолестеринемия, увеличение в крови триглицеридов, уменьшение ненасыщенных жирных кислот, сахарный диабет, увеличение эстриолового числа, уменьшение андрогенов в крови и суточной моче.

Все это свидетельствует о большой сложности проблемы этиологии и канцерогенеза рака молочной железы. Участие в этом процессе гипоталамо-гипофизарной зоны, яичников, надпочечников, щитовидной железы, печени нужно иметь в виду при лечении рака молочной железы. В этиологии рака молочной железы играют роль химические и физические (ионизирующая радиация) канцерогены.

Мастопатия. Это заболевание имеет много синонимов. В ранней стадии, проявляющейся только болью, заболевание называют мастальгией или мастодинией. По мере развития процесса в молочной железе происходят структурные изменения, состоящие из 3 главных компонентов: разрастания фиброзной, волокнистой ткани, образования кист и пролиферации протокового и альвеолярного эпителия с формированием папиллом и аденом.

Такая пестрота патогистологической структуры обусловила многоликость клинической картины этого заболевания и обилие его названий: фиброзная, кистозная, смешанная, узловатая, разлитая мастопатия, фиброаденоматоз, хронический кистозный мастит, дробинчатая грудь (болезнь Шиммельбуша), болезнь Реклю, кровоточащий сосок (болезнь Минца), эластоз. У нас это заболевание получило название, мастопатии.

С точки зрения повышенного риска - возникновения на фоне мастопатии рака молочной железы - наиболее опасным считается мастопатия с повышенной пролиферацией эпителия, особенно у больных в пред-климактерическом и климактерическом периодах.

Распознавание мастопатии требует тщательно собранного анамнеза. В ранних - стадиях жалобы на боль в области молочных желез, иногда с иррадиацией в шею и верхние конечности. Нередко наблюдается повышенная возбудимость с выраженным нервно-вегетативным синдромом, или скрытая форма гипертиреоза.

При распознавании различных заболеваний молочной железы большое значение имеет правильное обследование больной. У всех больных обследование нужно проводить в положении больной на спине с поворотом туловища на 15°, когда молочная железа распластывается на грудной стенке. Пальпацию производят ладонью легким прижатием молочной железы к грудной стенке, что дает возможность отдифференцировать уплотненные жировые дольки от патологических узловатых образований, так как первые тогда не определяются (симптом Кёнига). Особенно трудно определить уплотнения в толще железы, которые можно спутать с начальной стадией инфильтративного рака молочной железы. Поэтому таких больных нельзя «наблюдать», а следует ставить точный диагноз. Реже приходится дифференцировать солитарные формы мастопатии от хронических воспалительных процессов, когда в анамнезе можно найти симптомы подострого начала заболевания, и от туберкулеза, встречающегося сейчас очень редко. Легче распознается двусторонняя мастопатия, различные формы плоских, слегка болезненных уплотнений, и наиболее типичные формы - фиброзно-кистозные. При диагнозе мастопатии нужно всегда проявлять повышенную онкологическую настороженность, особенно в отношении больных в возрасте свыше 40 лет, и помнить о возможности развития рака молочной железы на фоне мастопатии.
Рак молочной железы. Нужно иметь в виду 2 ведущих критерия диагностики: анатомическую форму роста и клиническую стадию процесса.

Начальные формы рака молочной железы не всегда выявляются пальпаторно и визуально. Рак молочной железы имеет свою доклиническую стадию развития продолжительностью до 3 - 8 лет. Эти особенности рака молочной железы отражены в международной классификации, которая приводится.
Т1 - опухоль в диаметре до 2 см, кожа не вовлечена, за исключением болезни Педжета, ограниченной соском, ретракция кожи, фиксация к мышце или грудной стенке отсутствует;

Т2 - опухоль в диаметре от 2 до 5 см, неполная фиксация кожи (уплощение или морщинистость), ретракция соска (при субальвеолярных опухолях) или болезнь Педжета, распространяющаяся за пределы соска, фиксация к грудной стенке отсутствует;
ТЗ - опухоль в диаметре от 5 до 10 см, полная фиксация кожи (инфильтрация или изъязвление), фиксация к грудной мышце (неполная или полная), но к грудной стенке - отсутствует;

Т4 - опухоль в диаметре более 10 см или вовлечена кожа, кожа в виде «лимонной корки» широко за пределами опухоли, но не за границами железы, или фиксация к грудной стенке; N - регионарные лимфатические узлы; N0 - подмышечные лимфоузлы не поражены; N1 - смещаемые лимфоузлы на стороне поражения;
N1a - расцениваются как неметастатические;
N1b - как метастатические;
N2 - подмышечные лимфоузлы на стороне поражения спаяны друг с другом или с другими структурами;

N3 - прощупываются смещаемые или несмещаемые над- или подключичные лимфоузлы, имеет место отек руки; М - отдаленные метастазы; МО - нет признаков метастазов; Ml - имеются отдаленные метастазы; М1a - поражение кожи широко за пределами железы; М1в - поражение лимфоузлов на противоположной стороне или поражение второй молочной железы;
М1с - клинические или рентгенологические метастазы в легкие, плевру, кости скелета, печень и др.
Деление на стадии: стадия I - T1N0, T2N0; стадия II – T1, 2N1; стадия III - T1N2, 3; T2N2, 3; T3N0, 1, 2, 3; T4N1, 2, 3. Все случаи с Ml относятся к IV стадии.

Необходимо подчеркнуть, что группировка отдельных стадий но системе TNM в 4 «классические» стадии является искусственной. Так, например, стадии T1N2M0 и T4N3M0 отнесены к III стадии, но по степени распространения опухоли, выбору метода лечения и прогнозу они отличаются друг от друга. То же самое касается сочетания различных стадий с Ml.

Кроме стадии процесса нужно определять также анатомическую форму роста опухоли: ограниченную, инфильтративную и ложновоспалительную, что находит свое отображение также в патогистологической классификации рака молочной железы : 1) внутрипротоковая и внутридольковая неинфильтрируюшая карцинома; 2) инфильтрирующая карцинома; 3) особые гистологические варианты карцином: а) медуллярная, б) папиллярная, в) решетчатая, г) слизистая, д) лобулярная, е) плоскоклеточная, ж) болезнь Педжета, 3) карцинома, возникшая из клеток внутрипротоковой фиброаденомы. Саркомы: 1) саркома, возникшая из клеток внутрипротоковой фиброаденомы; 2) другие виды сарком.

Международная классификация рака молочной железы по системе TNM содержит в себе основные элементы диагностики рака молочной железы, определяемые пальпаторно и визуально, его распознавание требует дополнительных методов исследования, к которым относятся: 1) бесконтрастная маммография (крупнокадровая флюорография), позволяющая ставить правильный диагноз у 70 - 80% больных; 2) термография, диагностическая точность - 70 - 80%; 3) пункционная цитодиагностика, позволяющая распознать раковую опухоль у 95% больных, фиброаденому - у 75% и мастопатию - у 50% больных; 4) секторальная резекция молочной железы - как один из видов диагностики и лечения мастопатии, когда имеется клиническое подозрение на рак молочной железы при цитологически неясных или отрицательных результатах. Макроскопические признаки малигнизации на разрезе: сероватый цвет с мелкими вкраплениями (симптом груши), мягкая, распадающаяся ткань бледно-розового цвета (коллоидные, мозговидные формы рака молочной железы), очень плотная консистенция сероватого цвета ткани (скиррозная опухоль).
Препарат подлежит серийному гистологическому исследованию.

Регионарные лимфоузлы (подмышечные и подключичные) исследуют при помощи прямой лимфографии и хромолимфографии, а также с применением непрямой лимфографии, осуществляемой введением в ретростернальное пространство крупноколлоидного радиоактивного золота. Внутристернальная флебография помогает в определении состояния внутригрудных (парастернальных) лимфоузлов.

Лечение. В лечении предопухолевых заболеваний необходимо учитывать состояние гормональных систем и других органов (печень). Мастопатия является обратимым заболеванием в стадии мастальгии и небольших фиброзных изменений, при наличии кист процесс становится необратимым. Единого способа лечения обратимых стадий мастопатии не существует. Во-первых, нужно стремиться устранить изменения в организме, могущие лежать в основе возникновения заболевания: нарушения функции яичников, щитовидной железы, гипоталамо-гипофизарной области, печени, а также болезненные психические состояния больных. При гиперэстрогенизации пользу может принести назначение андрогенов (метилтестостерон 15 - 30 мг в день сублингвально, на протяжении 7 - 10 дней межменструального периода - всего 3 - 4 мес.), гестагенные препараты (прогестины); при заболевании щитовидной железы - соответственно гормона дефицита.
Смешанные формы мастопатии, особенно солитарные и фиброаденомы, требуют хирургического лечения путем широкой секторальной резекции.

Лечение включает все существующие в современной онкологии методы: хирургический, лучевой, лекарственный (химиотерапия), гормональный, иммунологический и общий. Выбор и последовательность отдельных методов лечения рака молочной железы определяется 3 ведущими факторами: стадией процесса, формой роста опухоли, нейроэндокринным, иммунологическим и общим состоянием организма. Длительные наблюдения за лечеными больными в течение 10 и более лет позволяют критически отнестись к отдельным методам лечения и более рационально определить их место выбора. Рак in situ излечивается в 100%; рак I стадии (T1, T2NO) в начале своего лечения имеет скрытые отдаленные метастазы у 10 - 20% больных, излечивается местно-действующими методами (радикальная операция, реже лучевая терапия) у 90 - 80% больных. По мере роста опухоли (Т3, N1, 2) значение местно-лечебных воздействий становится менее эффективным и возрастает необходимость лечения скрытых метастазов, имеющихся у данной группы больных (30 - 70%). Особенно неблагоприятен прогноз у больных с инфильтративными ложновоспалительными формами рака молочной железы. Поэтому в данных стадиях рака молочной железы большое значение приобретает до-операционное лучевое лечение, введение противоопухолевых препаратов и гормонотерапия. В III группе опухолей – местно-распространенных (Т4, N3) и распространенных (M1) - хирургическое лечение теряет ведущее положение, уступая его лучевому в комплексе с противоопухолевыми препаратами и гормонотерапией.

Методы лечения рака молочной железы: 1) хирургический: а) секторальная резекция как предварительная диагностическая операция при Т1, когда другие диагностические мероприятия оказались несостоятельными; 2) радикальная операция по Холстеду; в) расширенная подмышечно-грудинная мастэктомия с удалением парастернальной клетчатки; г) сверх-радикальная операция с удалением надключичной клетчатки. Кроме упомянутых операций имеются еще различные их варианты, касающиеся, прежде всего, размеров удаляемой кожи и пластических закрытий дефектов тканей. Наиболее рациональной считается радикальная мастэктомия по Холстеду. Подмышечно-грудинная мастэктомия показана при медиальной и субареолярной локализации рака молочной железы при Т1, Т2, N0, 1, не показана при N2. Сверхрадикальные операции применяются редко, их польза не доказана. Также недостаточно изучены показания к более экономным операциям - простым мастэктомиям и расширенным резекциям молочной железы, которые можно производить в виде исключения по общим показаниям у больных пожилого возраста в начальной стадии процесса (T1N0).
Хирургическим путем могут удаляться рецидивы рака молочной железы.

Лучевая терапия. Наиболее подходящей формой проникающей радиации для лечения считают быстрые электроны: протоны, пи-мезоны, позволяющие более точно задать глубинную дозу облучения, а также гамма-лучи (телегамматерапия). При T1N0 облучение не проводится. При Т2, N0, 1 проводят предоперационную интенсивную терапию с облучением молочной железы,- аксиллярной и подключичной ямок, с последующей операцией через 2 - 4 дня от окончания облучения. При N2 (независимо от Т) и при Т4 - обычное облучение молочной железы и зон регионарного метастазирования с последующей операцией через 4 - 8 нед в зависимости от общих и местных лучевых реакций. При N3, особенно в сочетании с отеком молочной железы и при переходе процесса на грудную стенку, проводят радикальную программу облучения, за исключением тех случаев, когда местное распространение процесса превосходит площадь максимальных тубусов (30 X 30 см). Послеоперационное лучевое лечение сводится к облучению тех зон, которые не подвергались облучению до операции (надключичная, парастернальная). Операционное поле облучению не подлежит. Рецидивы и метастазы лечат лучевым методом в зависимости от их размеров и локализации. При ограниченных рецидивах применяют близкофокусную рентгенотерапию инфильтративно растущих - гамма-лучи; при метастазах в кожу, лимфатические узлы и кости скелета - телегамматерапию; при лечении костных поражений можно применять рентгенотерапию, используя избирательные свойства этого вида радиации.

Лекарственное лечение (химиотерапия). Применяются следующие химиопрепараты: ТиоЛЭФ, циклофосфан, 5-фторурацил; реже используют фторафур, метатрексат, винбластин и винкристин. Эффективность химиотерапии зависит от индивидуальной чувствительности опухоли и организма, массы опухоли, локализации метастазов и общей реактивности организма. Наиболее чувствительной является первичная опухоль, затем - ее метастазы в лимфоузлы, плевру, легкие. Нет эффективных препаратов для лечения метастазов в костную ткань и центральную нервную систему. Исследование индивидуальной чувствительности к химиопрепаратам in vitro (определение сульфгидрильных групп, дегидразный метод, определение уровня дыхания и гликолиза методом Варбурга) дает большой процент совпадения с клиникой, особенно в группе нечувствительных опухолей. Меньшее значение для проявления лечебного эффекта имеет путь и ритм введения препаратов. Внутриартериальную инфузию (ТиоТЭФ, циклофосфан, 5-ФУ) в подключичную артерию можно применять с некоторым успехом при Т4 с инфильтративной, ложновоспалительной формами роста опухоли. Внутриплевральное введение (ТиоТЭФ, циклофосфан) полезно при опухолевых плевральных экссудатах. Главный путь введения химиопрепаратов - вены. Имеется множество схем введения препаратов. Можно руководствоваться ориентировочными курсовыми дозами: ТиоТЭФ - 200 - 300 мг. циклофосфан - 3 - 5 г, 5-ФУ - 3 - 5 г, фторафур - 30 - 40 г, винбластин - 5 - 10 мг, винкристин - 1 - 2 мг, метатрексат - 40 - 200 мг. При полихимнотерапии уменьшается разовая и общекурсовая доза. Последняя может быть увеличена в 2 - 3 раза при удлинении интервалов введения, применяется тогда, когда в процессе лечения заметно лечебное действие препарата (например, ТиоТЭФ 1 раз в неделю по 20 мг на протяжении многих месяцев).

Химиотерапия проводится чаще всего двумя препаратами (ТиоТЭФ или циклофосфан плюс 5-ФУ или фторафур) или несколькими (ТиоТЭФ или циклофосфан, 5-ФУ или фторафур, метотрексат, винкристин или винбластин) по различным схемам: одни - предпочитают начинать лечение на операционном столе, вводя в подключичную артерию в среднем 60 мг

ТЭФа или 400 - 600 мг циклофосфана, продолжая химиотерапию препаратами через неделю в послеоперационном периоде. Другие проводят лечение после окончания ближайшего послеоперационного периода (6 - 10 дней). Обычно химиотерапия следует после проведения хирургического и лучевого лечения, реже - в дооперационном периоде, например, при местнораспространенных опухолях (Т4, N3), особенно инфильтративной формы роста. При распространенном раке молочной железы (рецидивы, метастазы – M1) химиотерапия является методом выбора. В таких случаях наиболее оправдывает себя полихимиотерапия.

Гормональное лечение. В настоящее время установлено существование 2 крайних форм рака молочной железы: гормоночувствительной (зависимой) и гормононечувствительной (независимой), когда в процессе роста опухоли теряется коррелятивная связь с организмом. Природа гормонозависимости сложна и еще не вполне раскрыта. Эта зависимость обусловлена двумя сложными состояниями: общим гормональным гомеостазом и индивидуальной чувствительностью раковой клетки к определенным гормонам. Основными общими гормональными факторами, регулирующими рост рака молочной железы, считаются: гипоталамические олигопептиды (релизинг-факторы), освобождающие ФСГ, ЛГ, и лактотропные (маммотропные) гормоны передней доли гипофиза, влияющие на рак молочной железы у больных; ФСГ, ЛГ, СТГ; гормоны яичника (эстрол, эстриол, эстрадиол), эстрогены и андрогены надпочечников, гормон щитовидной железы - тироксин, а также неполноценные гонадотропины и неклассические стероиды. В обмене половых гормонов играет значительную роль печень, метаболирующая эстрогены.

Учитывая сказанное, при лечении рака молочной железы нужно стремиться выявить нарушения гормонального гомеостаза на всех ее уровнях и стремиться к нормализации этих нарушений. То же самое касается патологических состояний обмена веществ, главным образом сахарного диабета и жиро-липоидного обмена.

Другая сторона гормонозависимости связана с чувствительностью раковой клетки к определенным гормонам. Чувствительность к ФСГ, ЛГ, лактогенному гормону, эстрогенам и андрогенам, связана с наличием в клетках специальных белковых рецепторов, расположенных на клеточной мембране, в цитоплазме и на ядерной мембране. От наличия этих рецепторов, а также от правильного функционирования в клетке системы циклического аденилмонофосфата зависит связывание транспорт и действие гормонов на клетку. Отсутствие белковых рецепторов, связывающих тропные и стероидные гормоны, порочное функционирование системы ЦАМФ, делают раковую клетку нечувствительной к гормонотерапии независимо от количества вводимых гормонов.

В связи с этим делается попытка разработать критерии гормоночувствительности рака молочной железы. Наиболее достоверный критерий - это определение степени связывания меченного эстрадиола раковой опухолью in vitro. Этот метод требует сложной аппаратуры. С этой же целью изучается состояние полового хроматина (ПХ) раковых клеток. Определение ядерного пола опухоли колеблется в определенных границах в зависимости от того, какие формы ПХ учитываются цитологом (парамембранные, внутриядерные): мужской тип ПХ - от 0 до 10 - 15, женский - 21 - 35 и более и интерсексуальный - 11 - 20 или 16 - 34. Более удобным для подсчета и наиболее распространенным является определение парамембранной локализации ПХ и распределение 3 типов ПХ на такие группы: 0 - 10, 11 - 20, 21 и более. Доказано, что при мужском ядерном поле женщины плохо реагируют на кастрацию и андрогенотерапию; наилучшие результаты получают при опухолях женского типа, неопределенные - при интерсексуальном типе. Кроме того, нужно подчеркнуть, что ПХ является величиной изменчивой, его содержание может варьировать в основной опухоли и ее метастазах.
Все это ограничивает успехи гормонотерапии рака молочной железы, несмотря на большие возможное воздействовать на гормональный гомеостаз.

Современные формы гормонотерапии состоят из: 1) абляционной гормонотерапии - удаление яичников, надпочечников, гипофиза; 2) введения эстрогенов и андрогенов или их ингибиторов; введения других гормонов (преднизолона тиреоидина) и коррекции нарушения обмена веществ, в частности сахарного диабета, жирового и липидного обменов. Лучшим способом абляции яичников и надпочечников считается их хирургическое удаление (для гипофиза); кроме хирургического удаления - радиационная абляция: введение радиоактивного иттрия, золота, облучение быстрыми электронами, в редких случаях допустимо дистанционное гамма-облучение. Из эстрогенов лучшим гормоном является эстрадиол или синтетические стилбены (синэстрол, диэтилстильбэстрол) или их фосфатные соли (фостролин). Чаще всего употребляется, синэстрол в сумарной дозе по 40 - 60 мг, диэтилстилбэстрол - по 5 мг 3 раза в день внутрь, и если через 3 - 6 нед не наступает ремиссия, лчение прекращают. Такое лечение показано у женщин в глубокой менопаузе. Андрогены применяют после кастрации (женский ядерный пол опухоли): тестостерон - по 100 - 50 мг ежедневно, тестостерон-пропионат - по 100 мг 3 раза в неделю, диметилтестостерон - по 150 мг в день или препараты дюрантного действия (сустенон) - 2 раза в месяц.

Продолжительность применения андрогенов нужно контролировать рядом критериев: общей переносимостью, уровнем кальция, степенью маскулинизации (гипертрихоз, мужской тембр голоса), показателями артериального давления. Противопоказания: гипертония, ишемия органов. В качестве поддерживающей терапии лучше пользоваться препаратами дюрантного действия.

В репродуктивный период, менопаузе (в первые 5 лет) проводят абляционную гормонотерапию, введение андрогенов или антагонистов эстрогенов; в поздней менопаузе вводят эстрогены. Роль прогестинов (гестагенов) неясна. Учитывая их анти-эстрогенное действие (ингибирование ФСГ), эти препараты вводят наравне с антиэстрогенами.
Таким образом, можно рекомендовать такие схемы лечения рака молочной железы.
T1S - обширная секторальная резекция (обычно с диагнозом мастопатии) с последующей простой мастэктомией.

Ограниченные формы роста (Т1, 2, N0) - операция Холстеда; при обнаружении микроскопических метастазов в регионарных лимфоузлах (РЛУ) - послеоперационная гамма-терапия надключичной и парастернальной зон. Так называемая профилактическая химиотерапия допустима после обнаружения чувствительности опухолевой ткани in vitro к алкилярующим препаратам и к 5-ФУ.

Инфильтративные формы (Т1, 2, N0) - дооперационная телегамматерапия интенсивно-концентрированным методом, операция Холстеда; после обнаружения микроскопических метастазов в регионарных ЛУ - телегамматерапия на надключичные и парастернальные зоны; химиотерапия (желательно с учетом индивидуальной чувствительности).
4. Т1, 2 N1 - дооперационная телегамматерапия, операция Холстеда. Если до операции надключичная и парастернальная зоны не облучались, их облучают после операции (расщепленный курс), химиотерапия.

5. Т1, 2, N2, ТЗ N1, 2 - дооперационная телегамматерапия обычным методом по радикальной Программе. Через 6 - 8 нед от окончания лечения - операция Холстеда. Через 3 - 6 мес абляционная гормонотерапия, особенно при инфильтративной форме роста и N2, введение андрогенов и на этом фоне химиотерапия (ТиоТЭФ или циклофосфан плюс 5-ФУ или фторафур). Поддерживающая химиотерапия.

Местнораспространенные формы рака молочной железы (Т4 N3) - телегамматерапия по радикальной программе,- регионарная химиотерапия. В отдельных случаях (ограниченная форма Т4 после успешной телегамматерапии) допустима операция Холстеда с обширным иссечением кожи и аутодермопластикой по Тиршу. Абляционная и лекарственная телегамматерапия, химиотерапия (преимущественно полихимиотерапия).

Ml - абляционная и лекарственная гормонотерапия и на ее фоне химиотерапия - при Ml в мягкие ткани. При N1 в кости (единичные М) - лучевая терапия; при множественных М в кости допустимо тотальное или субтотальное облучение с пересадкой костного мозга.

При индивидуализации химиотерапии, особенно по Куперу или другой, многокурсовой, большое значение имеет контроль за иммунологическим состоянием организма (реакция бласт-трансформации, розеткообразования, бляшкообразования).